伴隨加快藥品審評(píng)審批、加強(qiáng)醫(yī)保控費(fèi)及加大知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等系列鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展政策的出臺(tái)，以及市場對(duì)創(chuàng)新藥需求的逐步增加，國產(chǎn)創(chuàng)新逐漸成為我國近年醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的主旋律。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2029年，創(chuàng)新藥市場規(guī)模將突破8000億元，占據(jù)院內(nèi)市場的半壁江山。巨大的市場空間疊加政策紅利的推動(dòng)，TIGIT、ADC、雙抗等創(chuàng)新藥潛力賽道吸引了眾多資本爭相涌入。通過開拓海外市場、加碼研發(fā)差異化、合作推動(dòng)商業(yè)化等方面的持續(xù)發(fā)力，將成為未來我國創(chuàng)新藥企尋找增長確定性的關(guān)鍵。

 

　　出海之爭、聯(lián)合療法......助力國產(chǎn)PD-（L）1重燃生機(jī)

 

　　以抗腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔鬅岬腜D-（L）1早在行業(yè)內(nèi)點(diǎn)燃“內(nèi)耗”的戰(zhàn)火。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前全球共有19款PD-（L）1（含單抗、雙抗）獲批上市，2021年P(guān)D-（L）1市場規(guī)模超過300億美元，K藥（帕博利珠單抗）、O藥（納武利尤單抗）、T藥（阿替利珠單抗）三款PD-（L）1占據(jù)了全球91%的市場，而信達(dá)的信迪利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗以及恒瑞的卡瑞利珠單抗3款國產(chǎn)PD-（L）1合計(jì)占比不足1%。

 

　　2021年“KOT”三大PD-（L）1全球銷售額占比

　　來源：米內(nèi)網(wǎng)跨國上市公司銷售庫

 

　　單藥療法顯然不是PD-（L）1商業(yè)化潛力的全部，聯(lián)合療法才是其臨床應(yīng)用的真正價(jià)值所在，部分藥企還將其作為雙抗的一部分來開發(fā)，以組合方式重新塑造未來治療的新格局。

 

　　恒瑞醫(yī)藥2022半年報(bào)披露，目前卡瑞利珠單抗在國內(nèi)有16項(xiàng)新適應(yīng)癥在研發(fā)過程中，其中僅有1項(xiàng)復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥是作為單藥在研發(fā)，其余15項(xiàng)新適應(yīng)癥全是作為聯(lián)合療法開發(fā)，聯(lián)合用藥包括化療、阿帕替尼、法米替尼等。

 

　　信達(dá)生物有6款涉及PD-（L）1靶點(diǎn)的雙抗已步入臨床，分別為IBI-318（IgG1/PD-（L）1雙抗）、IBI-322（CD47/PD-L1雙抗）、IBI-323（LAG-3/PD-L1雙抗）、IBI-321（PD-1/TIGIT雙抗）、IBI-319（TNFRSF9/PD-1雙抗）以及IBI-315（HER2/PD-1雙抗），均擬用于治療惡性腫瘤。

 

　　百濟(jì)神州的替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC），以及聯(lián)合化療用于一線治療腫瘤表達(dá)PD-L1的晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌的2個(gè)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲得NMPA受理。

 

　　部分PD-（L）1聯(lián)合療法研究進(jìn)展

　　來源：摘自各企業(yè)年報(bào)，米內(nèi)網(wǎng)整理

 

　　今年以來，多款國產(chǎn)PD-（L）1的出海之路受阻，海外審核機(jī)制趨嚴(yán)，在產(chǎn)品臨床進(jìn)度和適應(yīng)癥開發(fā)都不占優(yōu)勢的情況下，國產(chǎn)PD-（L）1越洋過海、尋找第二增長曲線的夢想還能實(shí)現(xiàn)嗎？答案是：有機(jī)會(huì)的。

 

　　多款國產(chǎn)PD-（L）1出海受挫的經(jīng)歷給后來者帶來了一些新啟示：

 

　　1、提早考慮國際化：在國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的激烈競爭下，出海是創(chuàng)新藥企業(yè)的必然出路。無論企業(yè)是想要自己開拓國際市場，還是尋找合適的合作伙伴，國際化的戰(zhàn)略制定都要越早越好。目光也不一定局限在歐美市場，東南亞和一帶一路地區(qū)也不失為出海的新方向。

 

　　2、全面考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)對(duì)于產(chǎn)品最終呈現(xiàn)出的結(jié)果是個(gè)決定性的因素，研究周期、站點(diǎn)設(shè)置、主要終點(diǎn)、患者納排標(biāo)準(zhǔn)都要與產(chǎn)品的市場策略相匹配，并且要考慮到不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于臨床研究的要求，這樣才能最大化臨床研究的產(chǎn)出。

 

　　3、創(chuàng)新藥還需要更多的資金支持：國際化多中心很貴，頭對(duì)頭的國際化多中心更貴。大多數(shù)藥企都清楚頭對(duì)頭國際化多中心的價(jià)值，阻礙其開展的原因，除了考慮產(chǎn)品的上市速度之外，很大一部分原因還在預(yù)算上。中國創(chuàng)新藥真的想要走出國門，資金支持千萬不能扯后腿。

 

　　TIGIT抑制劑能否復(fù)制PD-（L）1的傳奇？

 

　　PD-（L）1的成功讓不少國產(chǎn)企業(yè)“眼紅”，無奈研發(fā)賽道過于擁擠，出海之路頻頻受挫，另一抗腫瘤重磅靶點(diǎn)——TIGIT又逐漸火熱了起來。

 

　　TIGIT為何如此受青睞？是因?yàn)門IGIT與PD-（L）1在作用機(jī)理上確有相似之處。最新研究表明，在淋巴結(jié)等淋巴組織中，初始T細(xì)胞在抗原呈遞細(xì)胞的刺激下，復(fù)制并活化成為效應(yīng)T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞具有干細(xì)胞的特征，可以不斷增殖并且分化為效應(yīng)T細(xì)胞。PD-（L）1和TIGIT在這些具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞中都有表達(dá)，因此TIGIT抑制劑可能有與PD-（L）1類似的作用。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前全球共有13款TIGIT抑制劑進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床，暫未有產(chǎn)品獲批上市。其中，默沙東、羅氏、吉利德、百濟(jì)神州、諾華的研發(fā)進(jìn)度最快，旗下的產(chǎn)品均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

 

　　全球部分在研的TIGIT抑制劑

　　來源：米內(nèi)網(wǎng)新版數(shù)據(jù)庫

 

　　國內(nèi)TIGIT研發(fā)進(jìn)展最快的當(dāng)屬百濟(jì)神州的ociperlimab，該藥擬用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床。據(jù)2021年ASCO大會(huì)上首次報(bào)道，ociperlimab（BGB-A1217）聯(lián)合替雷利珠單抗在人體中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)ociperlimab聯(lián)合替雷利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的耐受性，兩藥聯(lián)合使用的不良事件與替雷利珠單抗單藥使用相似，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），聯(lián)合用藥已觀察到初步的抗腫瘤療效。

 

　　此外，復(fù)宏漢霖的HLX-301、君實(shí)生物的JS-006、東華制藥的DW-2008S等國產(chǎn)TIGIT抑制劑正在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

 

　　綜合作用機(jī)制及市場布局來看，TIGIT抑制劑確實(shí)有望成為PD-（L）1的最佳“接力者”，但根據(jù)現(xiàn)有的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，距離藥物上市、商業(yè)化以及市場放量階段仍有很長的一段路要走。

 

　　合作抱團(tuán)、差異化打法破局內(nèi)卷下的ADC賽道

 

　　ADC（抗體偶聯(lián)）藥物是繼以PD-（L）1單抗為代表的第一波創(chuàng)新藥之后技術(shù)成熟度最高的藥物發(fā)展方向，各大藥企都在競速研發(fā)。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)有超過170個(gè)在研的ADC藥物，其中進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有49個(gè)，以1類新藥居多，合計(jì)30個(gè)；已獲批上市的ADC藥物有5個(gè)，熱門靶點(diǎn)包括CD30、HER2、CD22、Trop-2等。

 

　　國內(nèi)部分在研的ADC藥物

　　來源：米內(nèi)網(wǎng)新版數(shù)據(jù)庫

 

　　從目前情況看，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，ADC藥物或會(huì)“卷”成下一個(gè)PD-（L）1，藥企又該如何在激烈的競爭中，進(jìn)一步提升競爭力呢？

 

　　對(duì)此，業(yè)內(nèi)提出，藥企可以通過合作來加速產(chǎn)品的開發(fā)及商業(yè)化。據(jù)悉，今年已有大批藥企宣布聯(lián)手開發(fā)、生產(chǎn)及推進(jìn)已上市產(chǎn)品的商業(yè)化。

 

　　7月28日，石藥集團(tuán)宣布與Elevation Oncology， Inc.就同類首創(chuàng)抗CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物SYSA1801在大中華區(qū)以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥巨石生物獲得2700萬美元的首付款，并有權(quán)獲得至多1.48億美元的潛在開發(fā)和監(jiān)管里程碑款，以及至多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款，并有權(quán)根據(jù)授權(quán)地區(qū)的年度凈銷售額收取最高至雙位數(shù)百分比的銷售提成。

 

　　7月26日，科倫藥業(yè)宣布與默沙東達(dá)成合作及獨(dú)家許可協(xié)議，開發(fā)一款用于治療實(shí)體瘤的ADC藥物。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，科倫將有償獨(dú)家許可默沙東在全球范圍內(nèi)進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化該款A(yù)DC藥物。雙方還將對(duì)該款A(yù)DC藥物的早期臨床開發(fā)進(jìn)行合作。默沙東將根據(jù)協(xié)議內(nèi)容和商業(yè)化開發(fā)階段向科倫支付3500萬美金首付款、不超過9.01億美金的各類里程碑付款及相應(yīng)凈銷售額提成。

 

　　另外，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，還可以通過差異化打法破局，并鞏固自身優(yōu)勢。比如說聯(lián)合用藥，就為藥企提供了一種新的解題思路。理論上，ADC藥能夠和免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療、抗血管生成劑等多種療法聯(lián)合用藥，且還有1+1>2的可能。因此，相比于單藥的“人山人海”，ADC聯(lián)合用藥也具備極大發(fā)展空間。

 

　　數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、公司年報(bào)等

 

　　注：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至9月16日，如有疏漏，歡迎指正！