當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)傳奇生物/強(qiáng)生的BCMA CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達(dá)基奧侖賽，商品名為Carvykti）上市，該藥成為中國首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，以及全球第二款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法。西達(dá)基奧侖賽的獲批也見證了中國創(chuàng)新藥出海的一個(gè)重要“里程碑”。

 

 

　　在信達(dá)生物PD-1在FDA的審批受阻的背景下，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽能否“出海”引起大家更多的關(guān)注。

 

　　據(jù)了解，西達(dá)基奧侖賽是傳奇生物自主研發(fā)的一款BCMA靶向CAR-T，該療法含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力，用于成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。

 

　　據(jù)悉，西達(dá)基奧侖賽遞交上市申請(qǐng)（BLA）主要是基于關(guān)鍵性Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究的結(jié)果，該研究評(píng)估了西達(dá)基奧侖賽在復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。

 

　　研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為5%，≥3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%。

 

　　在業(yè)內(nèi)人士看來，以信達(dá)生物PD-1被FDA拒絕（→點(diǎn)擊回顧）核心原因來審視傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽，幾乎很難挑出大毛病。首先，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽向FDA遞交上市的申請(qǐng)基礎(chǔ)為全球多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，涉及美國、日本、歐盟等地區(qū)的臨床研究數(shù)據(jù)，相較于信達(dá)生物單一的中國臨床數(shù)據(jù)更加具有說服力；第二，傳奇生物主要終點(diǎn)設(shè)置為ORR，與已獲批的Abecma設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)，相比之下，信達(dá)生物的信迪利單抗的對(duì)照組不符合美國臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)；第三，PD-1/L1產(chǎn)品在美國已經(jīng)上市多款，且信迪利單抗申報(bào)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，臨床治療方案選擇較為豐富，需求基本得到滿足，而美國僅有一款BCMA CAR-T療法。因此對(duì)于西達(dá)基奧侖賽成功獲FDA批準(zhǔn)上市，業(yè)內(nèi)存在樂觀預(yù)期。

 

　　在信達(dá)生物PD-1出海受阻的背景下，西達(dá)基奧侖賽成功登陸美國市場(chǎng)，也為國內(nèi)醫(yī)藥從業(yè)者和投資人帶來巨大信心。受此消息影響，傳奇生物股價(jià)盤后大漲12%，截至收盤報(bào)39.59美元，市值達(dá)到68億美元。

 

 

　　據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前有16款中國新藥力求進(jìn)入美國市場(chǎng)，其中8款上市申請(qǐng)獲得FDA的受理。除信達(dá)生物、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、康方生物4款PD-1以及外傳奇生物在內(nèi)的細(xì)胞療法西達(dá)基奧侖賽外，還有和黃醫(yī)藥的索凡替尼、億帆醫(yī)藥的F-627、騰盛博藥新冠中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法等創(chuàng)新藥，其探索都值得尊敬，無論結(jié)果如何，都將為本土醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邁向高質(zhì)量發(fā)展階段積累寶貴經(jīng)驗(yàn)。

 

 

　　作為目前最具創(chuàng)新性的基因療法之一，CAR-T細(xì)胞免疫療法近年來一直備受業(yè)界關(guān)注。該療法主要用于治療血液癌癥，將患者的T細(xì)胞提取并修飾為CAR-T細(xì)胞，以精確地攻擊癌細(xì)胞。隨著CAR-T熱度上升，越來越多的企業(yè)開始進(jìn)入賽道，無論是跨國藥企還是本土藥企，圍繞這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情只增不減。

 

　　截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，比2020年同期增加了572種，增長率為38%。在不同類型的細(xì)胞治療中，CAR-T繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，增加了299種CAR-T新藥物，比2020年同期增加了35%。大多數(shù)CAR-T療法（80%）處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。此外，TCR-T細(xì)胞療法增加了80種新藥，其次是NK/NK-T細(xì)胞療法，增加了67種。

 

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年國內(nèi)已有355個(gè)正在進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)，復(fù)星凱特的Yescarta成為中國首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。在適應(yīng)癥的選擇上，我國項(xiàng)目主要以血液瘤適應(yīng)癥為主，靶點(diǎn)主要集中于CD19和BCMA；實(shí)體瘤靶點(diǎn)主要包括GPC3和Claudin18.2。

 

　　截至目前，加上傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽，美國FDA已批準(zhǔn)上市6款CAR-T細(xì)胞療法。分別是：諾華的Kymriah，Kite的Yescarta、Tecartus，Juno的Breyanzi，以及百時(shí)美施貴寶（BMS）和Bluebird Bio的Abecma。

 

　　FDA此前批準(zhǔn)上市的CAR-T療法

 

 

　　國內(nèi)也已有兩款CAR-T療法上市：一是2021年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過初步形式審查申報(bào)、但最終未進(jìn)入談判的阿基侖賽注射液，另一個(gè)是國內(nèi)第二款獲批上市、國內(nèi)首款1類生物制品瑞基侖賽注射液。

 

　　除了要面對(duì)競爭日益激烈的賽道，CAR-T研發(fā)者還要考慮定價(jià)問題。西達(dá)基奧侖賽作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上市之后最直接的競爭對(duì)手是BMS的Abecma，據(jù)了解，傳奇生物的BCMA CAR-T定價(jià)為46.5萬美元；BMS的BCMA CAR-T定價(jià)為41.95萬美元。

 

　　先發(fā)就是優(yōu)勢(shì)，最早上市的Kymriah在2021年銷售額達(dá)到5.87億美元，同比增長24%；第二個(gè)獲批上市的Yescarta，2021年的銷售額為6.9億美元，同比增加23%；而2021年剛上市的Breyanzi和Abecma上半年銷售收入僅分別達(dá)到0.87億美元和1.7億美元。

 

　　值得注意的是，西達(dá)基奧侖賽是傳奇生物即將商業(yè)化的第一款產(chǎn)品。在2月18日傳奇生物公告的業(yè)績中，公司銷售和營銷費(fèi)用約為9530萬～1.062億美元，這主要是由于西達(dá)基奧侖賽的商業(yè)準(zhǔn)備活動(dòng)相關(guān)的成本增加。這意味著傳奇生物已做好西達(dá)基奧侖賽的銷售準(zhǔn)備，但其能否不負(fù)眾望，做好首款產(chǎn)品的商業(yè)化，都要留給時(shí)間作答。

 

 

　　雖然傳奇生物憑借西達(dá)基奧侖賽在美國上市申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)細(xì)胞治療藥物“零的突破”，但創(chuàng)新本身蘊(yùn)含著較大的風(fēng)險(xiǎn)，一方面是品種研發(fā)和審批存在不確定性；另一方面是競爭加劇，在當(dāng)前的CAR-T研發(fā)熱潮中，大量藥企在布局，幾年后競爭會(huì)非常激烈。

 

　　2月15日，金斯瑞發(fā)布公告稱，子公司傳奇生物在11日收到美國FDA的郵件通知，暫停了旗下一款CAR-T產(chǎn)品的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是一款針對(duì)惡性CD4+T細(xì)胞的CAR-T療法，將用來治療復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。這是傳奇生物第二款出海的CAR-T產(chǎn)品。

 

　　據(jù)了解，除了西達(dá)基奧侖賽外，傳奇生物研發(fā)進(jìn)展最快的一款產(chǎn)品就是LB1901，目前在國內(nèi)和美國均已推進(jìn)至臨床Ⅰ期階段。這是一款CD4的CAR-T產(chǎn)品，目前全球范圍內(nèi)的主要競爭對(duì)手是美國基因治療公司iCell。早在2020年12月，傳奇生物便已經(jīng)拿到了FDA授權(quán)開展有關(guān)LB1901新藥臨床的批文，但直到2021年9月，這項(xiàng)Ⅰ期臨床才正式啟動(dòng)。

 

　　公告顯示，截至目前已經(jīng)有一名患者在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受了注射，但出現(xiàn)了外周血CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的情況，傳奇生物依照試驗(yàn)方案已經(jīng)暫停了該臨床試驗(yàn)并通知了FDA。該名患者未發(fā)生藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAEs），目前正在按照試驗(yàn)方案進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

 

　　眾所周知，新藥研發(fā)是一場(chǎng)九死一生的冒險(xiǎn)，在早期臨床階段出現(xiàn)問題更是常事。但CAR-T賽道上依然擁擠，目前國內(nèi)布局CAR-T細(xì)胞療法的公司或者機(jī)構(gòu)非常多，其中布局產(chǎn)品數(shù)量靠前的有傳奇生物、西比曼生物、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物等。

 

　　國內(nèi)企業(yè)CAR-T療法布局

　　

 

　　值得注意的是，在治療領(lǐng)域上，CAR-T療法的適應(yīng)癥集中在血液腫瘤（主要為白血病、淋巴瘤與骨髓瘤等），但血液腫瘤在全部人體惡性腫瘤中只占約10%，其余90%都是實(shí)體瘤，比如肺癌、肝癌、乳腺癌等。若CAR-T能在實(shí)體瘤方面有所突破，其商業(yè)價(jià)值會(huì)進(jìn)一步提升。因此，不少公司致力于差異化布局，比如深耕實(shí)體瘤領(lǐng)域。

 

　　除了常規(guī)的CAR-T療法，TCR-T療法因在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為研發(fā)熱點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)外處于臨床以上階段的藥物有53個(gè)，大部分處于Ⅰ/Ⅱ期和臨床前的早期階段，適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。

 

　　Immunocore公司日前宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其創(chuàng)新療法Kimmtrak上市，這是FDA批準(zhǔn)的首款治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是首款獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的T細(xì)胞受體（TCR）療法。

 

　　作為擁有首個(gè)上市CAR-T細(xì)胞療法的公司，諾華在TCR-T細(xì)胞療法上的投入也不少。除了多輪投資TScan外，諾華還與TScan在2020年4月達(dá)成了數(shù)億美元的合作，以開發(fā)多達(dá)靶向3個(gè)新靶點(diǎn)的TCR-T細(xì)胞療法。

 

　　國內(nèi)企業(yè)如香雪精準(zhǔn)，則以細(xì)胞免疫治療為切入點(diǎn)，致力于研發(fā)具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)腫瘤的特異性T細(xì)胞過繼免疫治療的新方法。當(dāng)前已建立了從TCR-T 產(chǎn)品研發(fā)、制備、質(zhì)控、產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化到臨床轉(zhuǎn)化的全覆蓋的研發(fā)平臺(tái)，有覆蓋絕大部分群體基因型的產(chǎn)品管線。其開發(fā)的抗原特異性高親和性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體T細(xì)胞療法（TAEST），第一款產(chǎn)品TAEST16001注射液已獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)，是中國首個(gè)進(jìn)入注冊(cè)制臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞藥品。

 

　　總的來看，CAR-T賽道已是非常擁擠，未來市場(chǎng)競爭也會(huì)更加激烈，未來商業(yè)化能力對(duì)很多公司是一種考驗(yàn)。