踏入2022年，雙抗研發(fā)領(lǐng)域接連迎來喜訊。1月5日，康方生物宣布其自主研發(fā)的凱得寧單抗（AK104）聯(lián)合AK112雙抗的Ib/II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，該臨床研究是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的雙抗+雙抗聯(lián)合療法。1月6日，復(fù)宏漢霖PD-L1/TIGIT雙抗HLX301臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA受理，用于多種晚期實(shí)體瘤治療，這是國(guó)內(nèi)第三款申報(bào)臨床的PD-L1/TIGIT雙抗。近年來，國(guó)內(nèi)大分子新藥研發(fā)迅速升溫，雙特異性抗體迎來研發(fā)熱潮。目前國(guó)內(nèi)大約80款雙抗藥物處于臨床階段，基于PD-（L）1靶點(diǎn)的雙抗最為火熱。凱得寧單抗進(jìn)展最快，已處于申請(qǐng)上市階段，有望一舉拿下今年首款國(guó)產(chǎn)雙抗，銷售峰值將達(dá)到50億元。

 

　　全球僅4款上市，雙抗領(lǐng)域前景廣闊

 

　　雙抗藥物主要是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，可以同時(shí)與靶細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)行相互作用，介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)。與傳統(tǒng)單抗相比，雙抗優(yōu)勢(shì)在于擁有更加精準(zhǔn)的靶向和更強(qiáng)的治療效果，理論上雙抗可以發(fā)揮“1+1>2”的作用。正是因?yàn)槠渚薮蟮闹委煗摿Γp抗藥物前景廣闊，逐漸成為新藥研發(fā)和投資的“新寵”。

 

　　2021年5月21日，全球第4款雙抗藥物——強(qiáng)生的Amivantamab獲得美國(guó)FDA上市批準(zhǔn)，用于治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，這距離全球首款雙抗藥物的上市時(shí)間已經(jīng)過去超過10年。在10多年間，全球僅上市了4款雙抗藥物，除了強(qiáng)生的Amivantamab，還有TrionPharma公司的卡妥索單抗、安進(jìn)的貝林妥歐單抗和羅氏的艾美賽珠單抗。其中，艾美賽珠單抗和貝林妥歐單抗分別在2018年和2020年在國(guó)內(nèi)獲得上市批準(zhǔn)，這也是目前國(guó)內(nèi)僅兩款已上市的雙抗藥物。

 

　　表1：全球已上市雙抗藥物

　　

 

 

　　聚焦國(guó)內(nèi)雙抗領(lǐng)域，雙抗研發(fā)熱潮持續(xù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有近80款雙抗藥物處于申報(bào)臨床及以上的研發(fā)狀態(tài)，超過44家國(guó)內(nèi)藥企參與布局。

 

　　從數(shù)量來看，信達(dá)生物是雙抗領(lǐng)域的“大戶”，擁有7款處于臨床階段的雙抗藥物，是國(guó)內(nèi)在研雙抗藥物最多的藥企。百濟(jì)神州有6款雙抗處于臨床階段，1款是和Zymeworks公司合作獲得，剩余5款是和安進(jìn)合作引進(jìn)。除此之外，處于臨床階段雙抗品種超過3款的國(guó)內(nèi)藥企還有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利藥業(yè)（3款）、宜明昂科（3款）、齊魯制藥（3款）、康寧杰瑞（3款）和岸邁生物（3款）。

 

　　圖1：處于臨床階段雙抗品種超過3款的國(guó)內(nèi)藥企

　　

 

　　從研發(fā)進(jìn)展來看，康方生物的凱得寧單抗（AK104）進(jìn)展最快，2021年9月CDE同意PD-1/CTLA4雙抗凱得寧單抗（AK104）申報(bào)上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，并給予其優(yōu)先審評(píng)資格。恒瑞的PD-L1/TGFB雙抗SHR-1701、康寧杰瑞的PD-L1/CTLA4雙抗重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白（KN046）、康方生物另一款雙抗AK112、百濟(jì)神州抗HER2多位點(diǎn)雙抗ZW25、廣東凌騰引入的EpCAM/CD3雙抗卡妥索單抗均位于臨床III期階段。

 

　　表2：國(guó)內(nèi)雙抗在研情況

　注：僅統(tǒng)計(jì)申請(qǐng)臨床及以上階段；統(tǒng)計(jì)日期截止2022年1月上旬

 

　　從靶點(diǎn)的研發(fā)熱度來看，PD-L1/TGFB是國(guó)內(nèi)雙抗研發(fā)最熱門的組合，PD-L1/TGFB雙抗通過阻斷PDL1和TGFB兩條信號(hào)通路，既解除了體內(nèi)的免疫抑制，又恢復(fù)了機(jī)體免疫殺傷能力，理論上療效能夠大于“1+1”。

 

　　目前，國(guó)內(nèi)共有8款PD-L1/TGFB雙抗處于臨床階段，其中進(jìn)展最快的是恒瑞的SHR-1701，處于臨床Ⅲ期。根據(jù)中國(guó)藥品臨床試驗(yàn)公示庫(kù)，目前其已啟動(dòng)15項(xiàng)相關(guān)臨床研究，非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌、宮頸癌等適應(yīng)癥處于臨床Ⅲ期。截至目前，恒瑞對(duì)相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約為2.22億元。值得一提的是，該靶點(diǎn)組合尚未有藥品上市，原本在全球進(jìn)展最快的默克M7824雙抗，在2021年四項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗了，這對(duì)恒瑞來說，或許是個(gè)彎道超車的機(jī)會(huì)，倘若能適時(shí)進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整，SHR-1701有可能成為“first-in-class”。

 

　　而從單個(gè)靶點(diǎn)的研發(fā)熱度統(tǒng)計(jì)，PD-（L）1是雙抗領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的靶點(diǎn)“社交小達(dá)人”。在78款納入統(tǒng)計(jì)的雙抗藥物中，有16款是基于PD-1靶點(diǎn)的雙抗，有32款是基于PD-L1靶點(diǎn)的雙抗，共計(jì)47款雙抗靶點(diǎn)涉及PD-（L）1靶點(diǎn)，超過處于臨床階段雙抗藥物總數(shù)量的一半，這和PD-（L）1研發(fā)熱潮下藥企尋求差異化的策略有關(guān)。

 

　　多方位布局，50億雙抗上市在即

 

　　凱得寧單抗（AK104）是康方生物自主研發(fā)的新型的、潛在下一代首創(chuàng)PD-1/CTLA4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，能同時(shí)靶向兩個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的免疫檢查點(diǎn)分子：程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4），因此已顯示出PD-1及CTLA4單抗聯(lián)合療法的臨床療效以及PD-1和CTLA4單抗聯(lián)合療法無(wú)法提供的良好安全性。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)新版全球新藥研發(fā)庫(kù)數(shù)據(jù)，凱得寧單抗的研發(fā)版圖不局限于國(guó)內(nèi)，在美國(guó)、澳大利亞、新西蘭也開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在研適應(yīng)癥涉及多種瘤種，包括宮頸癌、胃癌、食管癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、腺癌、淋巴癌、實(shí)體瘤、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌等。在國(guó)內(nèi)，凱得寧單抗已開展超過13項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中于2020年中國(guó)腫瘤免疫會(huì)議上披露凱得寧單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)47.6%，與PD-1單藥或CTLA4聯(lián)合用藥相比，療效上出現(xiàn)顯著提升。

 

　　基于其臨床試驗(yàn)的優(yōu)越表現(xiàn)，2021年9月26日，CDE已經(jīng)同意康方生物遞交凱得寧單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請(qǐng)，并給予優(yōu)先審評(píng)資格。凱得寧單抗有望于2022年獲批，并收獲“first-in-class”、全球首款PD-1/CTLA4雙抗、首款國(guó)產(chǎn)雙抗等一系列重磅頭銜。據(jù)券商預(yù)計(jì)，凱得寧單抗的銷售峰值有望達(dá)到50億元。

 

　　圖3：凱得寧單抗具體布局

　　來源：新版全球新藥研發(fā)庫(kù)

 

 

　　數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)顯示，隨著全新雙抗進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)已上市雙抗獲批更多適應(yīng)癥，雙抗的全球市場(chǎng)規(guī)模在2025年將超過500億元。近年，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)迎來新的高潮，在康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現(xiàn)出千帆競(jìng)技、百舸爭(zhēng)流的熱鬧景象。首個(gè)國(guó)產(chǎn)雙抗藥物上市在即，但伴隨而來的商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)也不容小覷，如何調(diào)整策略，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)是康方生物的課題。而在雙抗賽道上的后來選手，更要注重的是減少同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)、尋求產(chǎn)品差異化，這樣才有趕超前者的機(jī)會(huì)。

 

　　資料來源：公開資料、米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、公司公告

 

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