輝瑞（Pfizer）日前宣布美國FDA批準了Cibinqo（abrocitinib）上市，用于治療患有復發(fā)性中度至重度特應性皮炎（AD）的成人患者。幾乎同期，艾伯維發(fā)布公告，美國FDA已批準Rinvoq（Upadacitinib）用于治療12歲及以上中重度特應性皮炎的成人和12歲及以上的青少年患者。

 

　　2022年開年，兩款AD藥物相繼獲批，或讓細分領域風光無兩的Dupixent（中文商品名：達必妥）感受到潛在的競爭壓力。事實上，自2017年3月底獲批上市以來，賽諾菲/再生元（Regeneron）全力推動Dupixent的商業(yè)化和新適應癥開發(fā)，讓這款2型炎癥治療的重磅藥物銷售額不斷接近“百億歐元”目標，而巨大的市場空間也吸引了越來越多的競爭者入場。

 

 

 

　　AD是一種以皮膚炎癥和皮膚屏障缺陷為特征的慢性皮膚病，其特征是皮膚紅斑、瘙癢、硬化/丘疹形成、滲液/結痂。該病是一種嚴重的、不可預測的、通常會使人衰弱的皮膚疾病，會對患者及其家屬的日常生活產(chǎn)生重大影響。AD是最常見的、慢性、復發(fā)性兒童皮膚病之一，影響全世界高達10%的成人和高達20%的兒童。

 

　　面對AD市場的巨大藍海，Dupixent縱身一躍，引發(fā)后來者們蜂擁而至，尤其以JAK抑制劑為代表的產(chǎn)品是不容忽視的存在。其中，輝瑞的Cibinqo（abrocitinib）備受行業(yè)關注。

 

　　Cibinqo的活性藥物成分為abrocitinib，這是一種口服小分子，可選擇性地抑制Janus激酶1（JAK1）。抑制JAK1被認為可調(diào)節(jié)多種參與AD病理生理過程的細胞因子，包括白細胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）。在此之前，該藥已在歐盟、英國、日本、韓國等國家和地區(qū)獲得上市許可。

 

　　美國FDA的批準是基于5項大規(guī)模臨床試驗項目的結果，其中3項為隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，用于評估其安全性和療效；另外2項試驗用于評估該藥物的安全性。綜合起來，這些試驗一共招募了超過1600名患者。在試驗中，Cibinqo展現(xiàn)出持續(xù)的安全性特征，在皮膚清潔程度、疾病程度、疾病嚴重性上均有明顯改善，且能在治療的兩周后快速緩解瘙癢。

 

　　值得關注的是，去年8月，輝瑞公布了“頭對頭”Ⅲ期JADE DARE（B7451050）研究結果，該研究在接受背景局部療法的中度至重度AD成人患者中開展，將Cibinqo（200mg，口服，每日一次）與Dupixent（300mg，皮下注射，每2周一次）進行了直接對比。試驗數(shù)據(jù)顯示，與活性對照藥物相比，Cibinqo在每個評估的療效指標上均具有統(tǒng)計學優(yōu)效性，并且具有與既往研究一致的安全性特征。

 

　　直接“頭對頭”用臨床試驗數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)Dupixent的還有艾伯維的JAK抑制劑Rinvoq（upadacitinib）。Rinvoq是一種口服、每日一次的、選擇性、可逆性JAK抑制劑，此前在美國，Rinvoq已被批準用于治療對甲氨蝶呤（MTX）應答不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎（RA）成人患者。

 

　　在“頭對頭”Ⅲ期Heads Up研究（NCT03738397）中，評估了Rinvoq（30mg，口服，每日一次）與Dupixent（300mg，皮下注射，每周一次）作為單藥療法的療效和安全性。結果顯示，Rinvoq與Dupixent相比在主要終點和全部次要終點方面均表現(xiàn)出療效優(yōu)勢；與Dupixent相比，Rinvoq起效更快，患者在治療1周內(nèi)瘙癢減輕、2周后皮損清除改善、治療16周后有更高比例的患者實現(xiàn)高水平的皮損清除。

 

　　市場對于JAK抑制劑的市場前景充滿期待。業(yè)內(nèi)人士表示，JAK抑制劑作為小分子藥物，在免疫炎癥領域的應用前景廣闊，Rinvoq與艾伯維的另一款單抗抗炎藥Skyrizi銷售正在快速放量，現(xiàn)在已經(jīng)能夠彌補Humira（修美樂）遭遇生物類似藥沖擊帶來的銷售損失；輝瑞在新冠疫苗市場紅利退散后，Cibinqo也有望成為新一代的核心品種，并連同Xeljanz（枸櫞酸托法替布），輝瑞已在細分領域押下重注。

 

 

 

　　單只藥品能達到“百億歐元”的年銷售額絕對是一個里程碑式的商業(yè)成就，這不僅需要藥物本身的創(chuàng)新突破，還需要持續(xù)拓展的適應癥，以支持放量擴大的臨床需求。在2019年韓保羅（Paul Hudson）上任賽諾菲首席執(zhí)行官以來，Dupixent一直被置于公司商業(yè)化前沿和戰(zhàn)略中心地位。

 

　　由于在特應性皮炎方面的市場領先優(yōu)勢，加上在哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉方面的適應癥拓展，Dupixent圍繞2型炎癥疾病持續(xù)延伸，銷售額也在穩(wěn)步增長。2021年前9個月，Dupixent的全球收入已經(jīng)超過44億美元，隨著慢性自發(fā)性蕁麻疹、結節(jié)性癢疹、嗜酸性粒細胞性食管炎以及嬰幼兒特應性皮炎的積極數(shù)據(jù)出爐，Dupixent未來的新適應癥前景一直被行業(yè)關注。

 

　　然而，先發(fā)優(yōu)勢也意味著必須面對競品帶來的巨大壓力。近年來，特應性皮炎臨床和基礎研究的顯著進展，為其病理機制提供了更詳細的了解，極大推動了新型藥物制劑開發(fā)進入空前繁榮的嶄新階段，新藥獲批上市勢必加劇該領域的市場競爭。

 

　　此前，美國FDA對于JAK抑制劑在藥物安全性方面給予了高度重視，延遲了輝瑞Cibinqo、艾伯維Rinvoq、禮來Olumiant（巴瑞替尼）的AD適應癥審評。如今，輝瑞和艾伯維的藥物相繼獲批，禮來的產(chǎn)品此前已經(jīng)在歐盟獲批，日本煙草和Torii Pharmaceutical研發(fā)的局部外用制劑Corectim（delgocitinib）也在日本獲批，JAK抑制劑藥物在AD領域已經(jīng)開始大展拳腳。

 

　　除此之外，在生物制劑方面，緊隨Dupixent的步伐，利奧制藥的Adtralza（tralokinumab）已在歐盟獲批用于治療特應性皮炎，該藥是全球首個特異性靶向IL-13的獲批治療特應性皮炎的單抗。禮來正在開發(fā)的lebrikizumab也是一款靶向IL-13的單抗藥物，兩項關鍵性Ⅲ期臨床試驗ADvocate 1和ADvocate 2達到了主要終點和所有關鍵次要終點，該藥使超過一半的中度至重度特應性皮炎患者的皮膚癥狀改善至少75%。

 

　　除了特應性皮炎，2型炎癥治療藥物可謂“群狼環(huán)伺”，在過敏性哮喘、鼻竇炎伴鼻息肉等其它疾病領域，Dupixent的臨床適應癥拓展，已經(jīng)與諾華的malizumab（奧馬珠單抗）、葛蘭素史克（GSK）的Mepolizumab（美泊利珠單抗）等藥物“狹路相逢”。

 

 

 

　　在2型炎癥疾病治療領域，如果說全球市場是跨國藥企的主戰(zhàn)場，在中國市場，圍繞仿制藥/生物類似藥以及創(chuàng)新藥，無論是小分子JAK抑制劑還是大分子單抗藥物，疊加集中采購和醫(yī)保談判帶來的降價壓力，細分領域的研發(fā)與競爭則更趨復雜。

 

　　事實上，從跨國藥企的研發(fā)布局和市場競爭中不難看出，細胞因子在炎癥和免疫疾病的發(fā)病機制中起到關鍵作用，針對這些明確的藥物作用靶點，本土企業(yè)靶向這些細胞因子的藥物研發(fā)同樣熱火朝天。

 

　　以JAK抑制劑為例，較早上市的3款JAK抑制劑蘆可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已經(jīng)在中國獲批，并且都在積極豐富更多適應癥的申報。本土企業(yè)同樣快速反應，伴隨正大天晴成功完成托法替布在中國的專利挑戰(zhàn)，正大天晴、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、揚子江藥業(yè)和先聲東元等企業(yè)已經(jīng)獲批仿制藥。

 

　　2020年8月，第三批全國藥品集中采購中選結果公布，除揚子江藥業(yè)的產(chǎn)品，其余4款枸櫞酸托法替布片（5mg）國產(chǎn)仿制藥中選，價格競爭日趨激烈。此外，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、海正藥業(yè)、澤璟生物等企業(yè)快速推進JAK抑制劑新藥研發(fā)，這將進一步增加細分領域的價格下行壓力。

 

　　在大分子單克隆抗體方面，近年來中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，Dupixent激活的AD市場需求，吸引了一大批生物醫(yī)藥企業(yè)fast-follow，圍繞JAK、PDE4、IL-4R、IL-13、IL-31R等靶點，本土企業(yè)布局較多，康方生物、荃信生物、綠葉制藥/山東博安、康乃德、康諾亞、三生國建等企業(yè)的研發(fā)進展值得關注。

 

　　分析人士指出，隨著新適應癥拓展，用藥人群擴大，藥物可及性和負擔性改善，Dupixent“百億歐元”的銷售目標近在咫尺，甚至有行業(yè)研究機構認為Dupixent的銷售峰值還可以進一步上調(diào)。然而，潛力市場正在吸引競爭對手加快資源投入的腳步，力求分割2型炎癥治療藥物的市場份額。