醫(yī)藥網(wǎng)8月16日訊　隨著第五個國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品派安普利單抗（商名名“安尼可”，AK105）上市，中國的IO（Immmune Oncology， 免疫腫瘤）市場迎來了更充分的競爭。

 

 

　　近日，正大天晴康方（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司申報的派安普利單抗注射液通過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。派安普利單抗此次獲批的適應(yīng)癥是至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL），算是一個發(fā)病率較低的腫瘤。

 

　　除了已獲批的適應(yīng)癥，派安普利單抗的另一個適應(yīng)癥聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）也已遞交上市申請。此前，其還在美國遞交了三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請，且獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定、快速通道資格和孤兒藥資格。

 

　　值得關(guān)注的是，之前上市的國內(nèi)PD-1廠商也都以小瘤種作為上市第一適應(yīng)癥，君實生物的第一個獲批適應(yīng)癥是黑色素瘤，信達生物、百濟神州和恒瑞醫(yī)藥的第一個獲批適應(yīng)癥都不約而同地是至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型的霍奇金淋巴瘤，畢竟先上市才是王道，上市后才有更多的機會和可能性。

 

　　當(dāng)前，先發(fā)公司都已針對諸多適應(yīng)癥進行臨床試驗布局，在第一個適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)時還有很多其他適應(yīng)癥的臨床試驗已經(jīng)有數(shù)據(jù)，甚至部分適應(yīng)癥已經(jīng)結(jié)束注冊Ⅲ期臨床試驗即將獲批，君實生物的PD-1產(chǎn)品拓益上市后又獲得了鼻咽癌和尿路上皮癌適應(yīng)癥，百濟神州的PD-1產(chǎn)品百澤安陸續(xù)獲得了尿路上皮癌和非鱗狀NSCLC的一線治療適應(yīng)癥，恒瑞的PD-1產(chǎn)品艾瑞卡也獲得了肝細胞癌、非鱗狀NSCLC及食管癌的適應(yīng)癥。

 

　　布局這一領(lǐng)域的跨國藥企走的卻是相反路線。這些公司的產(chǎn)品已經(jīng)在國外上市，因此申請的適應(yīng)癥都是發(fā)病率比較高的癌種，比如O藥（Opdivo，歐狄沃）的第一個適應(yīng)癥就是經(jīng)過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，K藥雖然第一個獲批適應(yīng)癥是黑色素瘤，但是幾個月后大癌種NSCLC適應(yīng)癥相繼獲批，阿斯利康的英飛凡（Imfinzi）和羅氏的泰圣奇（Tecentriq）第一個適應(yīng)癥也都與肺癌相關(guān)。

 

 

　　對于安尼可（AK105）的上市，大部分PD-1公司和券商分析師早有預(yù)期，但是在8月11日傳出安尼可贈藥政策后的兩天，相關(guān)PD-1公司（康方生物、中國生物制藥、百濟神州、信達生物等）股價卻出現(xiàn)明顯下跌趨勢，原因何在？

 

　　康方生物官網(wǎng)資料顯示，派安普利單抗是采用免疫球蛋白G1亞型且經(jīng)結(jié)晶（Fc）段改造的新型抗PD-1單抗，其抗原結(jié)合解離速率更慢。這些特點使其可持久阻斷PD-1通路的活性，維持更強的T細胞抗腫瘤活性。廠商認(rèn)為，這款PD-1產(chǎn)品和已上市PD-1產(chǎn)品具有差異化，那么，其價格是否略高于已上市PD-1？完全不是。

 

　　作為PD-1第二批上市的重磅玩家，剛上市就推出了驚人的“第一次治療免費（部分患者），治療費用3.9萬（元）封頂”低價：買2（周期）贈1（周期），再買2（周期）贈送到疾病進展 （ Progressive Disease，PD）。自費4個療程，每療程2支，即自費8支就可終生免費使用，零售價每支4875元。

 

　　市場意識到，PD-1未來的價格或會以此次的4萬元作為錨點，打破了眾多PD-1廠家及券商分析師的預(yù)期。

 

　　安尼可的研發(fā)企業(yè)康方生物在2020年的招股書中提到，2021年中國免疫腫瘤藥物市場規(guī)模為40億美元，2025年將上漲到157億美元，2030年達到200億美元規(guī)模。

 

　　但基于最近公布的PD-1產(chǎn)品價格，除了進口產(chǎn)品如O藥、K藥仍然需要超過10萬元人民幣年治療費用外，國產(chǎn)PD-1的年治療費用都在5萬～7萬元，那就不要指望2025年能達到157億美元的市場容量了。

 

　　市場容量的推算誤差主要來自于對PD-1產(chǎn)品的價格預(yù)測。2018年以前，分析師普遍認(rèn)為，IO產(chǎn)品應(yīng)該能夠維持約10萬元的年治療費用，畢竟這個數(shù)字對比國外O藥和K藥的價格已經(jīng)是極具性價比了。然而，中國市場的PD-1產(chǎn)品價格正在不斷打破大部分分析師預(yù)期，隨著未來更多IO產(chǎn)品進入醫(yī)保目錄，其產(chǎn)品價格或許仍有下降空間。

 

 

　　在這樣的競爭格局下，PD-1產(chǎn)品如何占據(jù)一席之地？首先，生產(chǎn)成本必須足夠低，平均每個病人年用量的生產(chǎn)成本不能高于1萬元人民幣。這就意味著，不能使用1000L級別的一次性生物反應(yīng)器。

 

　　信達生物2020年業(yè)績公告顯示，其PD-1產(chǎn)品達伯舒2019年醫(yī)保談判降價后，信達生物2020年上半年銷售毛利率降至79.9%，2020年Q4達伯舒生產(chǎn)線由規(guī)模較小的一次性生物反應(yīng)器轉(zhuǎn)移至大型不銹鋼生物反應(yīng)器后，2020全年毛利率回升至83.6%，未來隨著全部使用大型反應(yīng)器，毛利率可能進一步提升。由此可見，只有使用上萬升的不銹鋼生物反應(yīng)器生產(chǎn)PD-1產(chǎn)品才能夠承受低價的市場競爭。這就要求產(chǎn)品銷量必須足夠大，否則就支撐不起那么大的產(chǎn)能。

 

　　從目前康方生物的布局來看，初期生產(chǎn)大概率采用一次性生物反應(yīng)器，產(chǎn)能比較有限，成本可能較高。同時，康方生物的核心產(chǎn)品并不是剛上市的AK105，而是AK104。雖然康方生物官網(wǎng)提及，有三個生產(chǎn)基地，筆者估計，不可能都是為AK105準(zhǔn)備，甚至可能大部分是給后續(xù)的AK104等產(chǎn)品做準(zhǔn)備。基于康方生物和中國生物制藥（正大天晴的母公司）的合營公司協(xié)議，AK105項目產(chǎn)業(yè)化初期，合營公司將委托康方生物生產(chǎn)。后續(xù)，隨著生產(chǎn)工藝進一步優(yōu)化，生產(chǎn)場地可向正大天晴轉(zhuǎn)移。

 

 

　　除了降低生產(chǎn)成本，還要重視差異化競爭。首先是產(chǎn)品差異化，類似安尼可宣稱的療效優(yōu)勢，當(dāng)然，這還需要經(jīng)過臨床實踐檢驗。信達生物剛剛上市達伯舒時，也宣傳產(chǎn)品擁有很強的療效，但臨床醫(yī)生在使用后并沒有感知到達伯舒與其他國產(chǎn)PD-1的巨大差異。

 

　　其次，IO產(chǎn)品往往有多個適應(yīng)癥，且同時進行多項不同適應(yīng)癥的臨床試驗，這些適應(yīng)癥如何布局，如何重點突出部分適應(yīng)癥，甚至要不要降低部分適應(yīng)癥的投資，都是企業(yè)需要面臨的選擇。以O(shè)藥為例，O藥是唯一具備胃癌三線適應(yīng)癥的藥物，天然具備一定的競爭優(yōu)勢，同時O藥的checkmate 649臨床試驗結(jié)果顯示，無論是在所有入組患者還是PD-L1陽性（CPS≥5）患者中，與單獨化療相比，Opdivo聯(lián)合化療可以顯著延長（既往未接受過治療的HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌等）患者的總生存期（OS）。因此，在胃癌的IO應(yīng)用中，O藥被臨床醫(yī)生認(rèn)為具備明顯療效優(yōu)勢。K藥在肺癌中的側(cè)重與此類似，對于PD-L1陽性特別是強陽性的一線NSCLC，醫(yī)生特別認(rèn)可K藥的療效優(yōu)勢。

 

　　由于產(chǎn)品同質(zhì)化，一位醫(yī)生不可能每個月都能處方所有PD-1產(chǎn)品，必然有所側(cè)重，因此，擁有優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)團隊和銷售團隊尤為重要。康方生物選擇中國生物制藥作為銷售方，必然是考慮到中國生物制藥擁有超過12000名銷售代表的事實。當(dāng)然，中國生物制藥也特別需要一個PD-1產(chǎn)品拿到參與IO市場的“入場券”?？紤]到很多醫(yī)生都有使用中國生物制藥的安羅替尼搭配PD-1的習(xí)慣，兩者合作確實是各取所需。

 

　　當(dāng)然，未來還會有多個PD-1產(chǎn)品在中國上市，至于前景如何，恐怕要先回答好以下幾個核心問題：生產(chǎn)成本有多低？產(chǎn)品是否足夠差異化？有沒有足夠多的適應(yīng)癥進行布局并有所側(cè)重？有沒有足夠強大的銷售隊伍？投入PD-1的資本能否獲得高于投資其他醫(yī)藥領(lǐng)域的回報率？