醫(yī)藥網(wǎng)7月30日訊　復(fù)雜注射劑開發(fā)由于具有較高的技術(shù)難度，轉(zhuǎn)化效率和臨床成功率較低，成為國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥和仿制藥開發(fā)的主要技術(shù)壁壘之一。

 

　　據(jù)筆者初步統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)至少35種脂質(zhì)體、微球、納米復(fù)雜注射制劑，目前已有多款產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)，而且已有仿制藥獲批上市。在國(guó)內(nèi)，復(fù)雜注射劑正成為具有更高藥物開發(fā)技術(shù)水平制藥公司的爭(zhēng)奪場(chǎng)。

 

 

　　脂質(zhì)體是一種人工膜，主要由天然或合成的磷脂（如DLPC、DMPC、DPPC等）制備。藥物裝入囊泡中，隨著脂質(zhì)體的逐漸降解而緩慢釋放。

 

 

　　1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款脂質(zhì)體注射劑藥物Doxil（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液），用于治療卵巢癌、艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。與游離多柔比星相比，Doxil中的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體由于長(zhǎng)循環(huán)半衰期（45小時(shí)）和被動(dòng)靶向性，顯示出更強(qiáng)的療效和更低的心臟毒性。此外，Doxil還能通過(guò)腫瘤部位增強(qiáng)的通透性和保留（EPR）作用靶向腫瘤。

 

　　Doxil（歐盟上市商品名為Caelyx）在2001年達(dá)到年銷售額峰值6億美元，取得了巨大的商業(yè)成功，從而吸引了更多制藥公司進(jìn)入脂質(zhì)體領(lǐng)域。

 

　　Ambisome（注射用兩性霉素B脂質(zhì)體）1997年獲批用于治療深部真菌感染，Depodur（硫酸嗎/啡/脂質(zhì)體注射液，2004）和Exparel（布比卡因脂質(zhì)體注射液，2011）作為麻醉劑進(jìn)入市場(chǎng)。Daunoxome（枸櫞酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液，1996，已撤市）、Depocyt（注射用阿糖胞苷脂質(zhì)體，1999）、Margibo kite（硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體注射液，2012）、Onivydeo（伊立替康脂質(zhì)體注射液，2015）和Vyxeos（注射用柔紅霉素阿糖胞苷脂質(zhì)體，2017）獲批用于癌癥治療。

 

 

　　而在國(guó)內(nèi)，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液原研品種曾經(jīng)進(jìn)口中國(guó)（商品名為楷萊/Caelyx），2015年注冊(cè)證號(hào)到期后未進(jìn)行再注冊(cè)。原研品種伊立替康脂質(zhì)體注射液、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)口上市申請(qǐng)分別于2020年6月和2020年10月獲CDE受理。

 

　　目前，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、常州金遠(yuǎn)藥業(yè)、上海復(fù)旦張江生物3家藥企獲得鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥的6個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。今年5月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的產(chǎn)品（10ml：20mg規(guī)格）已獲NMPA批準(zhǔn)通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，為國(guó)內(nèi)該品種首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。值得一提的是，印度太陽(yáng)制藥/深圳市康哲生物該品種仿制藥進(jìn)口上市申請(qǐng)今年1月獲CDE受理，而太陽(yáng)制藥開發(fā)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥2013年獲得FDA批準(zhǔn)。

 

　　上海上藥新亞藥業(yè)1家藥企獲得了注射用兩性霉素B脂質(zhì)體仿制藥的批準(zhǔn)文號(hào)，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)該品種仿制藥上市申請(qǐng)今年3月獲CDE受理。

 

　　恒瑞醫(yī)藥的布比卡因脂質(zhì)體注射液仿制藥上市申請(qǐng)今年4月獲CDE受理。石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的伊立替康脂質(zhì)體注射液上市申請(qǐng)2018年獲CDE受理。

 

　　其他幾款產(chǎn)品——硫酸嗎/啡/脂質(zhì)體注射液、硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體注射液、注射用柔紅霉素阿糖胞苷脂質(zhì)體，目前原研暫未在國(guó)內(nèi)上市或申請(qǐng)注冊(cè)，亦無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得仿制藥批文或提交仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)。

 

 

　　微球是小的球形微粒，直徑通常為1微米至300微米。開發(fā)緩釋注射微球的關(guān)鍵是如何選擇合適的生物可降解聚合物。目前市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品主要使用合成聚合物，例如PLGA和PLA都是可生物降解且具有生物相容性的合成聚合物。

 

 

　　美國(guó)批準(zhǔn)上市的第一款緩釋微球Lupron depot（注射用醋酸亮丙瑞林微球）由武田公司開發(fā)（與艾伯維合作）。Lupron depot含有促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。

 

　　目前，已有十多種緩釋微球注射劑獲FDA批準(zhǔn)上市。例如，Sandostatir Lar（注射用醋酸奧曲肽微球）解決了肽類藥物的短生物半衰期，將給藥期延長(zhǎng)至4周并改善了患者的依從性。Risperdal Consta（注射用利培酮微球）解決了精神疾病患者的藥物治療困難和藥物濫用問(wèn)題。

 

 

　　在國(guó)內(nèi)，注射用醋酸亮丙瑞林微球原研品種已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)。上海麗珠制藥獲得了注射用醋酸亮丙瑞林微球仿制藥的批準(zhǔn)文號(hào)。

 

　　注射用醋酸奧曲肽微球原研品種已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)。梯瓦/凱信遠(yuǎn)達(dá)、麗珠集團(tuán)的注射用醋酸奧曲肽微球仿制藥上市申請(qǐng)于去年2月和8月分別獲CDE受理。

 

　　注射用利培酮微球原研品種已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)。今年1月，綠葉制藥開發(fā)的注射用利培酮微球（Ⅱ）（瑞欣妥）已獲NMPA批準(zhǔn)上市，是該公司第一個(gè)由長(zhǎng)效緩釋平臺(tái)開發(fā)的獲批上市創(chuàng)新制劑。

 

　　此外，注射用艾塞那肽微球、注射用雙羥萘酸曲普瑞林、注射用六氟化硫微泡原研品種都已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)。

 

 

　　納米粒子是一種至少具有小于100nm的微觀粒子。上世紀(jì)90年代以來(lái)，納米粒子藥物傳遞系統(tǒng)引發(fā)關(guān)注。

 

 

　　紫杉醇的白蛋白結(jié)合納米粒子制劑Abraxane（注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型））在治療復(fù)發(fā)性乳腺癌方面取得了巨大的商業(yè)成功。Abraxane比純紫杉醇具有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，Abraxane不包含磷脂，可以避免脂質(zhì)體的溶血反應(yīng)。

 

　　如今，美國(guó)已有十余種納米顆粒注射產(chǎn)品獲批上市。在這些產(chǎn)品中，幾種具有新技術(shù)的藥物引起了廣泛關(guān)注。具有納米晶體技術(shù)的Invega Trinza（棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M））會(huì)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，帶有Atrigel技術(shù)的原位凝膠成型系統(tǒng)的Sublocade（鹽酸多西環(huán)素牙齦下控釋給藥系統(tǒng)）被認(rèn)為是劃時(shí)代的產(chǎn)品。

 

 

　　在國(guó)內(nèi)，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、棕櫚酸帕利哌酮注射液、棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M）原研品種已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)。阿立哌唑長(zhǎng)效肌肉注射劑原研進(jìn)口上市申請(qǐng)于今年3月獲CDE受理。

 

　　目前，石藥集團(tuán)、恒瑞、齊魯和湖南科倫4家藥企獲得了注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥的批準(zhǔn)文號(hào)，且被納入中國(guó)藥品目錄集。此外，揚(yáng)子江藥業(yè)等3家企業(yè)提交了本品的仿制藥上市申請(qǐng)。

 

 

 

　　在FDA批準(zhǔn)的35種復(fù)雜注射劑（脂質(zhì)體、微球、納米）中，目前國(guó)內(nèi)僅有5種有仿制藥獲批上市。隨著國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)技術(shù)積累和更多制藥公司進(jìn)入該領(lǐng)域，復(fù)雜注射劑的開發(fā)種類將日益增加。不容忽視的是，越來(lái)越多的國(guó)外仿制藥公司開發(fā)的復(fù)雜注射劑產(chǎn)品也在加速進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)。