醫(yī)藥網(wǎng)1月22日訊　2018年對于創(chuàng)新藥無疑是非常熱鬧的一年，根據(jù)FDA及國家藥監(jiān)局（NMPA）數(shù)據(jù)，2018年美國及中國國內(nèi)分別批準了59個和51個創(chuàng)新藥物（含新分子實體、新生物制品和創(chuàng)新中藥）。59個新藥獲批使得2018年成為了FDA批準新藥上市數(shù)量最高的一年，較2017年增加14個。而在國內(nèi)，51個新藥獲批也比2017年（批準20個新藥）增加超過1倍，是藥審改革以來新藥獲批數(shù)量最高的一年。鑒于藥審改革前存在新藥不足狀況，因此可以說2018年就是國內(nèi)新藥獲批數(shù)量最高的1年，這其中國內(nèi)企業(yè)申報上市的有12個品種。

 

 

 

 

　　自2016年“21世紀治愈法案（21st Century Cures Act）”通過后，美國新藥審批標準有放寬趨勢。該法案的核心是加快緊缺藥物的批準，尤其是將部分原來普遍要求在上市前完成的臨床驗證或安全性試驗移到上市后的真實世界研究中。該法案在美國參眾兩院都以超過90%的支持率通過，也提示整個美國國內(nèi)對于FDA審批速度還有更高的要求。

 

　　另一個導致FDA新藥批準數(shù)量快速提升的是孤兒藥策略，2018年獲批的59個品種，約四成屬于罕見病用藥，針對極其小眾的目標人群。對于孤兒藥，F(xiàn)DA往往都會通過加速審查、給予突破性認定以及授予孤兒藥資格等方式為其廣開綠燈，這也為罕見病人群帶來了更多的希望。

 

 

　　如果要說對于評審速度的期待，筆者認為國內(nèi)可能更為迫切，之前包括一系列靶向藥物、疫苗的審評時間過長導致中國新藥獲批往往明顯晚于其在歐美獲批的時間。

 

　　而隨著近幾年藥監(jiān)部門對于藥品審核積壓的有效治理，藥品審核速度明顯加快，特別是《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的出臺，使得國外創(chuàng)新藥有望同步在國內(nèi)獲批。該意見對境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品注冊申請人經(jīng)研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請。對于該公告發(fā)布前已受理并提出減免臨床試驗的上述進口藥品臨床試驗申請，符合《藥品注冊管理辦法》及相關文件要求的，可以直接批準進口。

 

　　因此，2018年九價宮頸癌疫苗得以8天獲批上市，安斯泰來的羅沙司他更是在中國率先獲準上市。

 

　　另一方面，自2008年國家新藥創(chuàng)制政策啟動后，中國新藥自主研發(fā)速度得以飛躍。作為創(chuàng)新藥，10年恰好是一個收獲期，因此2018年作為新藥創(chuàng)制政策實施第11年，自主創(chuàng)新成果已經(jīng)碩果累累，從藥品審評后續(xù)儲備來看，中國有望在不久的將來趕超歐盟和日本，成為新藥創(chuàng)新的第二強力量。

 

 

 

　　中美共110個品種獲批，其中絕大多數(shù)品種在所涉及的治療領域都將推動該疾病治療的進展，關注全部這些創(chuàng)新品種當然不太現(xiàn)實。未來，唯有兼具較大“臨床價值”和較大“市場前景”的新藥品種，才具有重磅藥潛質(zhì)。那么，2018新上市的這些品種中，哪些兼具更大“臨床價值”及更大“市場前景”呢？

 

 

　　宮頸癌疫苗有可能是國內(nèi)大眾最為關注和最具話題的新藥品種，甚至可以說，宮頸癌疫苗在中國的申報上市推動了中國藥品申報領域改革。從二價疫苗在中國的8年研發(fā)歷程，到九價人乳頭瘤病毒疫苗8天過會，體現(xiàn)了藥監(jiān)部門對于藥品進口審核思路的大幅變革。鑒于九價疫苗更為全面的保護性，因此對于國內(nèi)適齡女性而言，首選的宮頸癌疫苗自然是九價疫苗。九價疫苗上市后，大眾都關心什么時候可以使用該產(chǎn)品，而目前九價疫苗的供給還存在巨大問題，不久前深圳市第二批九價疫苗接種搖號結(jié)果“中簽率”僅為1.21%。

 

　　Larotrectinib是最近醫(yī)學網(wǎng)站甚至普通大眾朋友圈刷屏的品種。Larotrectinib的上市使得其研發(fā)公司LOXO Oncology（日前剛被禮來高價收購）的股價短時間從10美元漲到200美元。2018年NEJM的一篇關于Larotrectinib的研究顯示，該藥針對帶有NTRK融合基因的癌癥患者有效率為75%；用藥一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。NTRK基因（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因）被認為是一種癌變基因，可以編碼TRK家族蛋白，而TRK蛋白的高表達往往與癌癥密切相關。Larotrectinib作為首個獲批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，可以有效抑制TRK蛋白表達，故對于存在NTRK融合基因的惡性腫瘤都有強大的治療效果。有研究顯示，對于存在NTRK融合基因的兒童腫瘤患者有效率甚至高達93%。不過，盡管Larotrectinib是一個突破性創(chuàng)新品種，卻并非朋友圈上宣稱的“神藥”，耐藥是一個值得關注的問題。更為重要的是，該藥的覆蓋人群非常狹窄，存在NTRK融合基因的癌癥人群比例很可能不及1.5%。

 

 

　　對于“肝友”們而言，2018年有多個非常有突破性價值的品種獲批，最受關注的無疑是丙酚替諾福韋，也就是醫(yī)生和部分乙肝患者期待的TAF。

 

　　替諾福韋作為高耐藥基因核苷類似物已經(jīng)成為乙肝治療的重要選擇，但其存在的腎毒性和骨髓毒性會影響產(chǎn)品的長期使用。與替諾福韋相比，TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好，達到細胞內(nèi)相同活性代謝產(chǎn)物（TFV-DP）濃度所需的給藥劑量TAF不及替諾福韋的1/10，從而大幅降低了給藥劑量。144周的長期臨床觀察也顯示，盡管兩藥的抗病毒作用相近，但TAF具有更高的腎臟和骨髓安全性。

 

　　2018年，除了TAF，吉利德的另一個肝病藥物索磷布韋維帕他韋也獲批進入中國。索磷布韋維帕他韋也就是一般被稱為的“吉三代”，與索磷布韋以及“吉二代”（索磷布韋雷迪帕韋）相比，“吉三代”作為全基因型丙肝用藥，可以針對所有丙肝人群，擁有更廣的適用人群。同時，“吉三代”也是目前國內(nèi)唯一的全基因型丙肝單一口服制劑，更便于臨床使用。目前影響該產(chǎn)品使用最關鍵因素應該是售價和醫(yī)保。

 

　　在國內(nèi)，肝癌多數(shù)都是病毒性肝炎誘發(fā)的，因此對于晚期“肝友”而言，也非常關注靶向抗肝癌藥物。2018年衛(wèi)材的侖伐替尼在美國增加獲批了肝細胞癌（HCC）適應癥，國內(nèi)原發(fā)性肝細胞癌也同年獲批，成為近十余年來第一個獲批的針對肝癌的靶向藥物。侖伐替尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR、PDGFR、cKit等均有作用。針對中國肝癌人群的臨床研究結(jié)果顯示，與對照組索拉非尼相比，OS和mPFS提升超過5個月，客觀緩解率更是達到21.5%，顯著高于索拉非尼的8.3%。對于國內(nèi)廣大乙肝相關性肝癌，侖伐替尼無疑是一個更可靠的治療藥物。

 

 

　　肺癌的發(fā)生與一系列基因異常突變有關，其中最常見的無疑是EGFR。當然，ALK也是目前較為關注的一個位點，約5%的肺癌被認為與ALK突變有關?？诉蛱婺崾堑谝粋€獲批的ALK抑制劑，對ALK突變的肺癌有不錯的治療效果，但對于腦轉(zhuǎn)移控制以及耐藥問題解決并不理想。

 

　　在此背景下，2018年塞瑞替尼和阿來替尼兩個第二代ALK抑制劑相繼獲得中國藥監(jiān)局批準。與克唑替尼相比，塞瑞替尼和阿來替尼擁有更高的靶向性，同時對于腦轉(zhuǎn)移和耐藥有更好的控制，無進展生存期也顯著延長。

 

　　除此之外，2018年FDA還批準了被譽為第三代ALK抑制劑的Lorlatinib。該藥可以更好地通過血腦屏障，加強對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的控制，顱內(nèi)緩解率可以達到75%。對于首次采用ALK抑制劑治療的患者，Lorlatinib的客觀緩解率甚至可以達到90%，是目前作用最強大的ALK抑制劑。對于輝瑞來說，Lorlatinib有望重新奪取由于二代藥物替換克唑替尼導致其丟失的ALK抑制劑藥物市場。

 

 

　　2018年，F(xiàn)DA僅批準了1個PD-1類藥物，即再生元的PD-L1單抗Cemiplimab；而NMPA一共批準了4個PD-1抑制劑，對于國內(nèi)臨床醫(yī)生而言，幾乎同一時間就有了4個PD-1藥物可供選擇。

 

　　2018年6月，納武利尤單抗（也就是“O藥”）率先獲得了NMPA的審批，成為首個在國內(nèi)上市的PD-1抑制劑。1個月后，帕博利珠單抗（也就是“K藥”）緊跟著獲批。兩個藥物將繼續(xù)在中國展開“OK”之爭?？紤]到中國患者的承受力，加之國產(chǎn)PD-1的競爭，“O藥”“K藥”進入中國都采取了較低定價策略，其定價顯著低于美國，同時輔助的贈藥活動可以進一步降低醫(yī)療負擔。

 

　　2018年的最后1個月，君實生物的特瑞普利單抗以及信達生物的信迪利單抗獲得了NMPA的批準。相比于2014年納武利尤單抗獲批上市，其差距僅有4年，這也顯示出中國自主創(chuàng)新藥正在加快追趕全球的步伐。

 

　　不過，對于那些還在布局并且產(chǎn)品甚至都還沒獲得臨床批件的企業(yè)而言，PD-1過熱已經(jīng)不可避免，未來PD-1領域?qū)⒂胁簧儆?個進口產(chǎn)品，自主創(chuàng)新藥還有10余個處于臨床研究階段的品種。因此，如果沒有差異化的優(yōu)勢，進入該領域無疑將困難重重。

 

 

　　血小板減少癥包括原發(fā)及繼發(fā)性，其中原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是最常見的疾病類型。盡管對于多數(shù)病人，免疫球蛋白以及皮質(zhì)激素是有效的治療方案，但依然有眾多患者對這些藥物不敏感或不耐受，因此臨床也非常期待其他治療藥物。

 

　　2018年，NMPA批準了艾曲泊帕，該藥是首個在國內(nèi)獲批的口服非肽類促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）。實際上，該藥在2008年就獲得了FDA的批準，用于ITP的治療。

 

　　2018年FDA則批準了3個血小板減少癥用藥，其中兩個藥物被認為是第二代TPO-RA，分別是鹽野義的Lusutrombopag以及多瓦制藥的Avatrombopag，其中后者已經(jīng)被復星引入中國。

 

　　而鑒于包括ITP在內(nèi)的多種血小板減少癥更主要的原因不是血小板生成不足，而是血小板被破壞，因此另一個獲批的Fostamatinib值得期待。Fostamatinib是口服Syk抑制劑，通過阻斷抗血小板自身抗體從而阻止其破壞患者血小板?？紤]到起效時間，該藥應該主要針對慢性血小板減少癥。

 

 

　　單克隆抗體在腫瘤、血液及自身免疫領域已經(jīng)成為重要的治療藥物。此外，在一些慢性多發(fā)病領域，單抗的研發(fā)也比較活躍。隨著新藥獲批，高膽固醇血癥以及偏頭痛領域也都跨入單抗治療時代。

 

　　2018年8月，安進的依洛尤單抗獲得NMPA的批準，較其美國獲批晚了恰好3年。該藥是首個在國內(nèi)獲批的PCSK9抑制劑。面對越來越多的高血脂患者，他汀類藥物也有些力不從心，對于部分他汀類藥物效果不佳的人群，新機制藥物無疑是一個期望。PCSK9是人肝細胞中存在的一種蛋白酶，抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

 

　　降鈣素基因相關肽（CGRP）是體內(nèi)一種活性肽，與一系列疼痛都有關系，并且CGRP也被認為是誘發(fā)包括偏頭痛、叢集性頭痛和三叉神經(jīng)痛在內(nèi)的多種神經(jīng)相關疼痛的重要物質(zhì)，因此抑制CGRP有望改善偏頭痛的治療。偏頭痛的治療一直是臨床難點，曲普坦類藥物并不能可靠地減少疾病復發(fā)，甚至在中國基本就未被臨床醫(yī)生接受，而CGRP抑制劑則有望成為一個解決方案。2018年FDA一口氣批準了3個單抗類CGRP抑制劑，首先獲批的是安進的Erenumab-aooe，每月1次注射給藥可顯著降低偏頭痛發(fā)作頻次；梯瓦的Fremanezumab-vfrm可實現(xiàn)每季度給藥一次，帶來更好的依從性，同時臨床研究顯示給藥1次后偏頭痛月發(fā)作頻次從9.2次降低至5.3次。此外，2018年獲批的該類藥物還有禮來的Galcanezumab-gnlm。

 

 

　　對于ER+乳腺癌，最常用的依然是內(nèi)分泌藥物治療，但對于耐藥人群往往缺乏有效治療手段。不過，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，為患者帶來了新的機會。研究認為，CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，從而抑制乳腺癌細胞的擴增。2015年，輝瑞的哌柏西利獲得FDA的批準，成為首個獲批的選擇性CDK4/6抑制劑，此后Ribociclib和Abemaciclib也相繼獲批。

 

 

　　2018年，哌柏西利獲得NMPA的批準。與來曲唑等內(nèi)分泌藥物相比，哌柏西利中位無進展生存期可以延長10個月，同時對于耐藥患者而言，哌柏西利無疑也是一個機會。

 

　　2018年，國內(nèi)首個自主研發(fā)的抗艾藥物前沿生物的艾博衛(wèi)泰獲得了NMPA的批準，該藥被定為一線藥物無效的二線藥物選擇，并且只需每周給藥1次。但考慮到需要聯(lián)合多種每日需給藥的其他藥物，故依從性提升有限。

 

　　對于艾滋病患者而言，基于恩曲他濱聯(lián)合丙酚替諾福韋（“FTC+TAF”）為主的治療方案已成為一線治療選擇。而隨著吉利德的抗艾滋病“四合一”藥物艾考恩丙替獲批，國內(nèi)艾滋病患者有了更好的治療藥物。作為目前全球最暢銷的抗艾藥物，艾考恩丙替除了包含“FTC+TAF”，還包括整合酶抑制劑艾維雷韋以及抗癌增效劑Cobicistat。

 

　　2018年，F(xiàn)DA則批準了吉利德的更新一款抗艾滋病藥物Biktarvy。該藥同樣以“FTC+TAF”為基礎，但與“四合一”不同，該藥選擇新一代整合酶抑制劑Bictegravir。與艾維雷韋相比，Bictegravir擁有更好的抗耐藥屬性、半衰期更長，同時不需要抗癌增效劑，故該藥是目前最理想的抗艾藥物之一。鑒于此，2018年一項市場分析結(jié)果預測到2024年Biktarvy將成為全球最暢銷的抗艾藥物，年銷售額達61億美元。

 

　　2018年，F(xiàn)DA還批準了一個抗艾滋病的單克隆抗體Ibalizumab-uiyk。該藥是中國臺灣的制藥企業(yè)中裕開發(fā)的產(chǎn)品，通過結(jié)合體內(nèi)CD4免疫細胞從而阻止HIV對CD4的攻擊，對于一線藥物耐藥的患者而言，Ibalizumab-uiyk是一個新的選擇。

 

 

　　自1999年FDA批準扎那米韋和奧司他韋后，盡管在全球范圍內(nèi)又爆發(fā)了多次大規(guī)模的流感疫情，然而一直沒有更為有效的治療藥物，對于達菲耐藥后的選擇，并未有太好的解決辦法。

 

　　不過，2018年鹽野義研發(fā)的Baloxavir marboxil將成為20年來FDA批準的首個創(chuàng)新抗流感藥物。研究結(jié)果顯示，與奧司他韋相比，Baloxavir marboxil起效更快并且可以有效殺滅抗奧司他韋流感病毒，同時每日只需給藥1次。為了進一步增強羅氏在流感領域的領導地位，羅氏也與鹽野義達成協(xié)議，獲得Baloxavir marboxil除日本以及中國臺灣外其余市場的開發(fā)銷售權(quán)益。