自2016年3月發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術(shù)指導(dǎo)原則（公告2016年第61號）中包括的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，2016年5月發(fā)布《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（公告2016年第87號）以來，共發(fā)布了三種豁免臨床試驗的通知：

 

　　第一種是《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》。目前第一批目錄已發(fā)布正式稿，第二批目錄在2018年7月31日發(fā)布征求意見稿。第一批基本都是基藥289目錄的藥品，第二批基本上都是非基藥目錄產(chǎn)品。

 

　　第二種是含有產(chǎn)品成分的豁免臨床試驗通知。目前只發(fā)布了聚乙二醇4000這一成分。

 

　　第三種則包含了部分產(chǎn)品無需開展臨床有效性試驗建議的通知，如《關(guān)于征求289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議的通知》。

 

 

 

　　這三種豁免情況之間個別品種存在交集。第一批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿57個品種，但最終在正式稿中僅公布了47個品種，吡嗪酰胺膠囊、吡嗪酰胺片、酚酞片、環(huán)磷酰胺片、甲硝唑膠囊、膠體果膠鉍膠囊、利巴韋林膠囊、利巴韋林片、磷酸伯氨喹片和鹽酸賽庚啶片10個品種沒有在正式稿中，其中膠體果膠鉍膠囊進(jìn)入《289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議》中。

 

　　膠體果膠鉍膠囊在第一批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿中是采用藥學(xué)方法評價一致性，采用比較PK方法評價安全性。

 

　　但是，在《289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議》中，膠體果膠鉍膠囊需要開展針對抗幽門螺桿菌（HP）的臨床有效性試驗，安全性則參考第一批征求意見稿進(jìn)行人體藥代比較研究，并且明確要求受試制劑人體鉍吸收不應(yīng)高于參比制劑。

 

　　此外，雖然膠體果膠鉍膠囊進(jìn)入《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》（2016年），推薦鉍劑四聯(lián)（PPI+鉍劑+2種抗生素）作為主要的經(jīng)驗性治療根除幽門螺桿菌（HP）方案，但是《289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議》認(rèn)為此療法缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并且還認(rèn)為膠體果膠鉍膠囊對于慢性胃炎的臨床證據(jù)不充分，建議修訂說明書。

 

　　總之，膠體果膠鉍膠囊被剔除目錄后需要做更復(fù)雜的驗證性人體臨床試驗。

 

　　第二批加入復(fù)方制劑：【案例】聚乙二醇4000、對乙酰氨基酚類

 

　　聚乙二醇4000為乙二醇的線性聚合物，口服后通過腸道的滲透作用起效，在《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》中被認(rèn)為無滲透性。2017年12月前，含有聚乙二醇4000的相關(guān)仿制藥申請均需通過臨床試驗，CDE豁免臨床試驗后共11個受理號可按照新注冊分類的相關(guān)要求直接申報生產(chǎn)。聚乙二醇4000散進(jìn)入第一批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿和正式稿中，第二批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》又列入了復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散Ⅲ（含聚乙二醇4000）和聚乙二醇鈉鉀散（含聚乙二醇3350）。

 

　　對乙酰氨基酚類產(chǎn)品也是如此，對乙酰氨基酚顆粒和對乙酰氨基酚片也進(jìn)入了第一批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿和正式稿中，第二批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》則列入了對乙酰氨基酚泡騰片和對乙酰氨基酚維生素C泡騰片。

 

 

　　一些國外保健品、功能性食品和藥品同源的成分進(jìn)入了第二批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿，如維生素C泡騰片、輔酶Q10膠囊（Coenzyme Q10 Capsules）、輔酶Q10片、氨基葡萄糖類口服固體制劑等。此類藥品都可豁免BE，不推薦參比制劑，需滿足藥學(xué)研究和評價要求。

 

 

 

　　鹽酸美金剛片、左乙拉西坦片、恩曲他濱膠囊、利奈唑胺片和替莫唑胺片在美國FDA指導(dǎo)原則中被提到，如果高溶解度、高滲透性和快速溶出可能會被要求BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）豁免。FDA也提出了替莫唑胺片可做空腹BE研究，鹽酸美金剛片、左乙拉西坦片、恩曲他濱膠囊、利奈唑胺片則需要做空腹和餐后BE研究。

 

　　第二批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》征求意見稿中要求以上產(chǎn)品根據(jù)《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》申請豁免BE研究，采用藥學(xué)方法評價一致性。申請人應(yīng)自證藥物的BCS分類，申請BCS1類豁免的仿制制劑，滲透性數(shù)據(jù)可引用已公布參比制劑說明書中的信息作為支持性數(shù)據(jù)；申請BCS3類豁免的仿制制劑應(yīng)與參比制劑處方完全相同，各組成用量相似。

 

　　因此，筆者認(rèn)為，如果美國FDA藥品指導(dǎo)原則中提及可以豁免BE研究，在中國非常有可能申請豁免BE研究。

 

 

　　豁免臨床試驗主要針對的是仿制藥口服藥和含有已上市藥品成分的改劑型口服藥。常見劑型中，《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確豁免人體生物等效性試驗的是不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料的口服溶液、糖漿等溶液劑型。口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究，并且其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。

 

　　生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究和臨床研究都需要做人體體內(nèi)試驗，相對而言，體外試驗難度和成本都降低了不少。根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，可以只進(jìn)行體外研究的藥品僅適用于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。但對于進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。

 

　　《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》則更多地是基于BCS的生物等效豁免。BCS1類藥物具有高溶解性和高滲透性，仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料可以豁免。BCS3類藥物具有高溶解性，仿制和參比制劑均能非?？焖俚厝艹?，處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同可以豁免。

 

　　此外，當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請豁免，但應(yīng)證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學(xué)相互作用，否則不能申請豁免。當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應(yīng)按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動力學(xué)相互作用外，還應(yīng)證明所有輔料為國家藥監(jiān)部門已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料。

 

　　綜上所述，口服溶液和糖漿劑，口服給藥僅在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，BCS1類藥和BCS3類藥及含其成分的復(fù)方制劑，是目前法規(guī)公布的最有可能豁免人體生物等效性試驗的三類藥品。

 

 

　　豁免BE研究是不少處方藥仿制藥的期望，滲透性數(shù)據(jù)可引用已公布參比制劑說明書中的信息作為支持性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA、歐盟、日本相關(guān)國家公布的證據(jù)可作為企業(yè)豁免BE研究的證據(jù)。這將大大加快企業(yè)的研發(fā)速度。

 

　　第二批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種》基本都不是基藥289目錄的產(chǎn)品了，這也意味著政策開始往臨床必需仿制藥傾斜。