醫(yī)藥網(wǎng)7月19日訊　隨著病患需求日益增長，監(jiān)管制度不斷推進(jìn)，國內(nèi)外合作日益密切以及大量資金不斷投入研發(fā)，國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，已經(jīng)有近百家不同規(guī)模的公司投入到CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)中。

 

　　雖然國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)熱度不斷升溫，但從企業(yè)研發(fā)進(jìn)度來看，真正接近產(chǎn)品落地的企業(yè)和項目數(shù)量仍然不多：

 

　　1、近百家公司投入到CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)，但截至筆者寫稿之日，國內(nèi)只有的16家公司的23個研發(fā)項目進(jìn)入CDE的IND階段；

 

　　2、CDE已經(jīng)受理IND的16家企業(yè)的23個CAR-T項目中，截至筆者寫稿之日，只有2家公司的2個項目獲批IND申請。

 

　　CAR-T細(xì)胞療法作為當(dāng)前腫瘤免疫治療的新貴，是腫瘤精準(zhǔn)治療前沿?zé)衢T技術(shù)之一。隨著未來免疫細(xì)胞治療將成為紅海市場，那些在研發(fā)進(jìn)度、研究靶點和適應(yīng)癥、CAR-T產(chǎn)業(yè)化程度等方面脫穎而出的國內(nèi)公司有望及時占據(jù)有利市場。

 

　　目前國內(nèi)已經(jīng)涌現(xiàn)了一批各有特色、獨具投資價值的CAR-T企業(yè)，筆者重點分析了三家企業(yè)，分別是臨床進(jìn)展最快的南京傳奇生物、專研適用實體瘤治療的科濟(jì)生物、專注產(chǎn)業(yè)化的博生吉安科。

 

 

　　南京傳奇生物科技有限公司是金瑞斯生物科技有限公司的全資子公司，成立于2014年。公司的“LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑（簡稱：LCAR-B38M細(xì)胞制劑）”是國內(nèi)首個按“治療用生物制品1類新藥”申請獲得CDE受理的CAR-T產(chǎn)品，并獲得優(yōu)先審評資格。

 

　　2018年3月12日，該產(chǎn)品獲得CDE的臨床試驗批件，成為國內(nèi)首個按藥物申報臨床試驗獲批的CAR-T細(xì)胞療法。該產(chǎn)品的上市也標(biāo)志著我國細(xì)胞治療行業(yè)已經(jīng)告別探索期，正式進(jìn)入按照藥物上市路徑發(fā)展的有序時代。

 

 

　　LCAR-B38M細(xì)胞制劑是南京傳奇研發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法。BCMA存在于成熟B細(xì)胞表面，屬于TNF受體家族，是一種極為重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物。BCMA的RNA幾乎總是在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，并且該蛋白也被發(fā)現(xiàn)存在于多發(fā)性骨髓瘤患者惡性漿細(xì)胞表面，因此是一個重要的潛在治療靶點。

 

　　多發(fā)性骨髓瘤是是一種骨髓漿細(xì)胞異常增生的血液腫瘤，每年全球有超過12.4萬人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，有8.7萬人因多發(fā)性骨髓瘤死亡。過去十年間，在骨髓瘤的治療上已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但在首次或二次治療后復(fù)發(fā)和/或?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥的患者治療上成效甚微，存在巨大的未被滿足的醫(yī)療需求。

 

　　根據(jù)南京傳奇曾發(fā)布的LCAR-B38M細(xì)胞制劑的臨床數(shù)據(jù)顯示，35名復(fù)發(fā)性或耐藥性多發(fā)性骨髓瘤患者在接受治療后，客觀緩解率高達(dá)100%。

 

　　2017年12月22日，強生旗下制藥企業(yè)Janssen Biotech， Inc.（楊森）宣布與南京傳奇生物正式簽訂全球化合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M細(xì)胞制劑。楊森將向南京傳奇生物支付35億美元的先期資金，后期還將在研發(fā)、生產(chǎn)、管理和銷售里程碑達(dá)成時間支付相關(guān)款項。

 

　　與眾多扎推研發(fā)CD19靶向的CAR-T研發(fā)企業(yè)不同，南京傳奇生物選擇了以BCMA為靶點的CAR-T細(xì)胞療法，這將有效避開激烈的市場競爭，有利于未來搶占市場份額。

 

 

　　科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司成立于2014年，致力于創(chuàng)造新的腫瘤靶向免疫細(xì)胞治療手段。科濟(jì)生物是國內(nèi)最先進(jìn)行實體瘤CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗的企業(yè)，開展了全球首個針對GPC3 靶點治療肝細(xì)胞癌的CAR-T 臨床試驗、針對EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細(xì)胞瘤的CAR-T、針對Claudin18.2靶點治療胃癌、胰腺癌的CAR-T 的臨床試驗。

 

　　此外，還開展了人源化CD19 CAR-T 治療白血病及淋巴瘤臨床研究，以及全人BMCA CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。

 

　　截至筆者寫稿之日，科濟(jì)生物已經(jīng)有3款產(chǎn)品進(jìn)入CDE的IND受理階段。

 

 

　　科濟(jì)生物于2015年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院開展的全球首個針對肝細(xì)胞癌的CAR-T細(xì)胞臨床試驗，選擇了GPC3作為靶點。根據(jù)科濟(jì)生物曾公開的臨床試驗的研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品展示了初步療效和良好的安全性，在已完成的I期臨床試驗中，13名接受治療的患難治/復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者均耐受良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性或3級以上不良反應(yīng)。在全球Ib/II期臨床試驗中，已接受同樣治療方案的5名可進(jìn)行療效評估的觀者中，1名患者出現(xiàn)部分緩解，2名患者疾病穩(wěn)定，2名患者疾病進(jìn)展。除1名疾病進(jìn)展病人死亡以外，其余4名病人生存期分別已經(jīng)超過14個月、20個月、14個月和10個月。

 

　　2017年12月28日，靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細(xì)胞獲得CDE的IND受理；2018年1月29日，該產(chǎn)品被納入優(yōu)先審評，納入理由為“使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請”。

 

　　這是科濟(jì)生物針對實體瘤的首次嘗試，其在針對肺癌、胃癌、胰腺癌等其他實體腫瘤上也有較好的產(chǎn)品儲備。

 

　　科濟(jì)生物以自身科研團(tuán)隊和上海市腫瘤研究所的科研團(tuán)隊為依托，具有上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等優(yōu)質(zhì)臨床資源，在探討發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物、抗體篩選和優(yōu)化，慢病毒載體生產(chǎn)工作優(yōu)化、細(xì)胞培養(yǎng)及擴(kuò)增等方面擁有雄厚的技術(shù)實力，在眾多CAR-T研發(fā)競爭企業(yè)中脫穎而出。

 

 

　　博生吉安科細(xì)胞技術(shù)有限公司是博生吉和安科生物與2015年合資成立的公司，專注于CAR-T細(xì)胞的研究開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用。博生吉和安科生物分別持有博生吉安科51%和49%的股權(quán)，同時，安科生物持有博生吉20%的股權(quán)。

 

　　博生吉安科研發(fā)的“靶向CD19自體嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注劑”于2018年1月8日獲得CDE的IND受理，目前針對該產(chǎn)品的藥學(xué)、藥理毒理、臨床狀態(tài)審評已經(jīng)完成。

 

　　根據(jù)博生吉安科曾公開的CD19-CAR-T治療成人難治或復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤（B-ALL）（入組19名）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（入組2名）的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該CAR-T產(chǎn)品的有效性和安全性得到了很好的驗證。已評估的B-ALL患者，總體有效率高達(dá)100%，完全緩解率高達(dá)90%；2名NHL患者，完全緩解率達(dá)到100%。主要的副作用為2-3級細(xì)胞因子釋放綜合征，僅2例神經(jīng)毒性，無1例死亡案例。

 

　　除了優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)之外，博生吉安科將CAR-T細(xì)胞療法質(zhì)量保證體系、產(chǎn)業(yè)化和工藝優(yōu)化作為重點研究發(fā)展的方向之一。據(jù)悉，公司已經(jīng)建立了符合GMP要求的超過2000平米的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)車間、完善的質(zhì)量控制體系及治療控制設(shè)施和設(shè)備，滿足CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗要求。

 

　　此外，2018年1月，博生吉安科宣布與德國默天旎生物技術(shù)有限公司簽署《合作備忘錄》，在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域展開深度合作，主要內(nèi)容包括：在合肥建設(shè)基于CliniMACS Prodigy和MACSQuant平臺的全自動CAR-T細(xì)胞制備工廠；默天旎為博生吉安科的CAR-T細(xì)胞療法提供強力支持，包括穩(wěn)定的供應(yīng)關(guān)系、共同開發(fā)定制化試劑、聯(lián)合開展免疫治療研發(fā)項目等。

 

　　CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備中的全過程質(zhì)控是必須具備的條件。博生吉安科采用的Prodigy技術(shù)平臺，從起始樣本到細(xì)胞終產(chǎn)物一氣呵成，涵蓋細(xì)胞洗滌&梯度離心、MACS細(xì)胞分選、基因修飾、細(xì)胞培養(yǎng)等環(huán)節(jié)，采用自動化和密閉的一次性管道，讓復(fù)雜的細(xì)胞操作變得智能化和質(zhì)量可控。

 

　　全封閉、自動化的CAR-T細(xì)胞制備，成為該治療模式廣泛應(yīng)用和最終商業(yè)化的優(yōu)先選擇。博生吉安科的優(yōu)勢在于從復(fù)雜化、個性化、勞動密集型中走出標(biāo)準(zhǔn)化、智能化的道路，通過優(yōu)化工藝和產(chǎn)業(yè)化，達(dá)成質(zhì)量可控和降低成本，使之在未來的激烈的市場競爭中占據(jù)有利地位。