醫(yī)藥網(wǎng)6月25日訊　就在這個(gè)月初，國家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》正式發(fā)布，121種疾病被收錄其中，“漸凍人癥”——肌萎縮側(cè)索硬化癥也在其列。此前的5月23日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委聯(lián)合公布藥審新政，進(jìn)口罕見病藥品可以提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，直接申報(bào)藥品上市注冊申請(qǐng)。這無疑將讓罕見病藥物研發(fā)企業(yè)享受更多的政策紅利，從而激發(fā)企業(yè)對(duì)孤兒藥研發(fā)的積極性。

 

　　每年6月21日是世界漸凍人日，是ALS/MND國際聯(lián)盟組織，為了喚起世人對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）這一嚴(yán)重疾病的重視而提出的。大家對(duì)“漸凍人”治療市場了解多少？

 

　　運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病作為一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性致死性變性疾病，目前尚無將其治愈的方法。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)階段治療研究的發(fā)展方向包括神經(jīng)保護(hù)劑、抗興奮毒性藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除劑、干細(xì)胞和基因治療等方面。

 

　　石藥集團(tuán)于2018年3月11日晚間公布，石藥集團(tuán)開發(fā)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物“消旋-3-正丁基苯酞”（丁苯酞），獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。漸凍人臨床用藥從利魯唑的孤軍作戰(zhàn)，發(fā)展到丁苯酞、依達(dá)拉奉、利魯唑三足鼎立的局面。

 

 

　　迄今為止，全球已有近400種孤兒藥上市，另有450種藥物在研發(fā)中。根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017-2022年中國生物醫(yī)藥行業(yè)市場前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2016年美國FDA批準(zhǔn)了9個(gè)孤兒藥，占全部批準(zhǔn)新藥的41%。2017年美國FDA批準(zhǔn)原創(chuàng)新藥中有22個(gè)孤兒藥，同比上一年增長了144%。

 

　　據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma的報(bào)告，2017年全球孤兒藥市場為1240億美元，較上一年增長8.6%；TOP10孤兒藥利妥昔單抗、來那度胺、依庫珠單抗、依維莫司、尼洛替尼、硼替佐米、干擾素β1-a、培美曲賽、伊匹木單抗、達(dá)沙替尼合計(jì)銷售額290.66億美元，預(yù)計(jì)2018年將達(dá)328.98億美元，增長率達(dá)13.18%。

 

 

　　肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，俗稱“漸凍人癥”。這是一種罕見性疾病，多見于40～50歲的男性，其病因至今不明，醫(yī)學(xué)認(rèn)為部分病例與遺傳及基因缺陷有關(guān)。漸凍人癥是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致的四肢、軀干、胸部腹部肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。

 

　　全球漸凍人癥發(fā)病率很低，但對(duì)患者的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成極大的威脅。中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫CPM的數(shù)據(jù)顯示，2016年美國FDA批準(zhǔn)孤兒藥名單中，因“冰桶挑戰(zhàn)賽”而聞名的漸凍人癥藥物排名第7位，在研的品種33個(gè)。

 

　　美國FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)了2個(gè)“漸凍人癥”治療藥物。第一個(gè)是1996年美國FDA批準(zhǔn)賽諾菲安萬特公司開發(fā)的Rilutek；第二個(gè)是2017年“全球漸凍人日”前夕，美國FDA日批準(zhǔn)了日本田邊三菱公司的依達(dá)拉奉用于治療漸凍人癥。因此，石藥集團(tuán)丁苯酞獲得美國FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定后，將成為漸凍人癥治療藥物的又一個(gè)新品種。

 

 

　　石藥集團(tuán)開發(fā)的丁苯酞軟膠囊2005年獲得中國藥監(jiān)部門的生產(chǎn)批文，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，商品名為恩必普。丁苯酞軟膠囊可與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合使用，或與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用，可有效的改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損。2010年在國內(nèi)城市醫(yī)院用藥市場已突破億元，尤其是2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市后有了長足邁進(jìn)。

 

　　丁苯酞是我國第三個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，在全球86個(gè)國家受到專利保護(hù)，2015年開始已在中國進(jìn)行了丁苯酞治療“漸凍人癥” 的臨床研究。與此同時(shí)，石藥集團(tuán)已與美國和韓國兩家知名公司，簽署了恩必普軟膠囊在歐美和韓國市場的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市400家公立醫(yī)院丁苯酞的用藥金額為6.96億元，同比上一年增長了15.95%。國家1類新藥丁苯酞是石藥集團(tuán)擁有專利保護(hù)的獨(dú)家產(chǎn)品，全球唯一具有線粒體保護(hù)作用的腦微循環(huán)重構(gòu)劑，主要用于急性缺血性腦卒中的治療，有軟膠囊及注射劑兩種劑型，且兩種劑型均已進(jìn)入新版國家醫(yī)保目錄。

 

 

　　丁苯酞氯化鈉注射液是國際上首個(gè)作用于急性缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物。丁苯酞氯化鈉注射液相對(duì)于軟膠囊更適合于急性缺血性腦卒中患者早期使用，對(duì)于急性缺血性腦卒中患者，可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區(qū)腦灌注，改善神經(jīng)功能缺損程度，挽救半暗帶腦細(xì)胞。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端及中國城市零售藥店終端丁苯酞合計(jì)銷售額為29.26億元，預(yù)測2017年丁苯酞終端市場在35億左右，增長率超過20%。

 

　　丁苯酞獲得美國FDA的孤兒藥資格認(rèn)定后，在美國可享有7年市場獨(dú)占權(quán)，以及最多高達(dá)50%研發(fā)費(fèi)的稅務(wù)減免，極大地拓寬了學(xué)術(shù)交流及市場空間。

 

 

　　依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑（自由基清除劑）。臨床上多用于阻止腦梗塞的進(jìn)展，緩解其伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化，清除自由基，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。

 

　　依達(dá)拉奉是2001年日本三菱制藥公司研制上市的新藥。2003年美國《缺血性腦卒中患者的早期處理指南》和2004年日本的《腦卒中治療指導(dǎo)原則》確認(rèn)依達(dá)拉奉是唯一經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的的神經(jīng)保護(hù)劑。

 

　　2017年5月5日，美國FDA批準(zhǔn)了田邊三菱的依達(dá)拉奉用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥，即漸凍人癥，是22年來首個(gè)批準(zhǔn)的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的新藥，用藥后可以延緩漸凍人身體機(jī)能下降。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，2010年全球日本三菱的依達(dá)拉奉市場達(dá)到頂峰的3.52億美元，隨后幾年的銷售額一直為1億多美元。美國FDA批準(zhǔn)用于漸凍人治療后，將提升依達(dá)拉奉市場地位。

 

　　2003年新型的自由基清除型腦保護(hù)劑依達(dá)拉奉由先聲藥業(yè)率先研發(fā)成功，商品名必存，適用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。迄今為止，CFDA頒發(fā)了16家企業(yè)原料和12家企業(yè)注射劑生產(chǎn)批文。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市400家公立醫(yī)院依達(dá)拉奉用藥金額6.72億元，同比上一年略有下滑，在“限抗限輸液”的形勢下，僅下滑1.85%。國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)是依達(dá)拉奉的主要消費(fèi)終端，2016年用藥總額為54.31億元，2017年用藥總額為60億元，同比增長了2.28%。國內(nèi)ALS臨床獲得持續(xù)進(jìn)展，將推動(dòng)市場增長。

 

 

　　依達(dá)拉奉市場2017年TOP10品牌見文中圖表，其中排名前5的南京先聲的“必存”占據(jù)56.92%，吉林博大的“易達(dá)生”占據(jù)14.22%，揚(yáng)子江南京海陵的“依風(fēng)”占據(jù)6.75%，國藥國瑞的“依達(dá)”占據(jù)了5.29%，昆明積大的“積華尤敏”占據(jù)了4.25%，其它進(jìn)入醫(yī)院市場的七家占據(jù)了12.57%的份額。

 

 

 

　　利魯唑是賽諾菲安萬特公司開發(fā)的藥物，1996年美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Rilutek。1999年賽諾菲安萬特公司的利魯唑片劑在中國上市，商品名“力如太”。利魯唑是是第一個(gè)獲美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。也是目前唯一公認(rèn)對(duì)緩解ALS進(jìn)展有效的藥物，可改善病人生存狀態(tài)，卻無法阻止ALS病情的發(fā)展。

 

　　利魯唑通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸及天冬氨酸）的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來表現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細(xì)胞的存活率來達(dá)到治療的目的。目前，利魯唑片劑是國內(nèi)漸凍人癥臨床上主要藥物。國產(chǎn)利魯唑由魯南貝特、江蘇恩華、萬特（海南）等三家生產(chǎn)，從而構(gòu)成了進(jìn)口與國產(chǎn)四家壟斷市場的格局。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市400家公立醫(yī)院利魯唑口服制劑用藥金額為1558萬元，同比上一年增長了70.32%。其中賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑占據(jù)了81.66%，魯南貝特公司的膠囊劑“協(xié)一力”占據(jù)了13.88%，江蘇恩華公司的利魯唑片占據(jù)了4.96%，萬特（海南）的“萬全力太”所占份額較少。

 

 

　　三家均呈現(xiàn)出高增長的態(tài)勢，賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑增長率為71.47%，魯南貝特公司的膠囊劑“協(xié)一力”增長率為43.37%，江蘇恩華公司的利魯唑片增長率高達(dá)182.42%。

 

 

　　在我國臨床用藥方面，鼠神經(jīng)生長因子、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是“漸凍人癥”輔助治療藥品。近兩年，受適應(yīng)癥限制、重點(diǎn)監(jiān)控目錄等醫(yī)改控費(fèi)指標(biāo)影響，市場增幅下滑。另一方面在公司不斷優(yōu)化產(chǎn)品策劃和學(xué)術(shù)推廣水平，提高品牌和產(chǎn)品的知名度、治療地位下，仍是神經(jīng)領(lǐng)域中領(lǐng)軍品種。

 

 

　　鼠神經(jīng)生長因子是國家Ⅰ類生物制品。迄今為止，我國已批準(zhǔn)舒泰神（北京）生物制藥股份、廈門未名生物醫(yī)藥、武漢海特生物制藥股份、麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠等4家生產(chǎn)注射用鼠神經(jīng)生長因子。

 

　　鼠神經(jīng)生長因子對(duì)腦血管疾病，以及頭顱、脊髓損傷、神經(jīng)變性性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙有較好療效；對(duì)促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)、增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)活性的作用更突出，也是用于漸凍人的治療藥物。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市400家公立醫(yī)院鼠神經(jīng)生長因子用藥為8.18億元，同比上一年負(fù)增長15.53%，在醫(yī)院控藥的趨勢下，市場起伏跌宕。

 

 

 

　　單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（簡稱神經(jīng)節(jié)苷酯，GM-1）用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性或血管性病變，如腦損傷、脊髓損傷、缺血性及出血性腦血管意外和帕金森氏病的治療，是用于漸凍人的治療藥物之一。

 

　　20世紀(jì)80年代，神經(jīng)節(jié)苷酯首先在意大利上市， 1984年我國參與了WHO組織的“復(fù)合型神經(jīng)節(jié)苷酯治療周圍神經(jīng)病變”臨床研究。1996年這一藥物已進(jìn)入我國臨床使用，我國先后批準(zhǔn)進(jìn)口了阿根廷TRB Pharma S.A.公司和巴西TRBPharma Ind Quimica E Farmaceutica Ltda公司的神經(jīng)節(jié)苷酯鈉，以商品名“施捷因”和“重塑杰”上市。2004年11月，齊魯制藥開發(fā)的神經(jīng)節(jié)苷酯率先獲得注冊生產(chǎn)，目前已批準(zhǔn)7家制劑上市。國產(chǎn)神經(jīng)節(jié)苷酯上市后，改善了神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，替代了進(jìn)口藥物，加快了產(chǎn)品的增長速度。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市400家公立醫(yī)院單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用藥為12.59億元，同比上一年下降了19.37%。國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉主要消費(fèi)終端，2016年用藥總額為108億元，預(yù)計(jì)2017年仍超過100億元。雖然總體上略有下滑，但仍是神經(jīng)系統(tǒng)的領(lǐng)軍品種，在“漸凍人癥”輔助治療發(fā)揮了作用。