醫(yī)藥網(wǎng)4月11日訊　MAH制度即藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)始于2016年6月國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)?。ㄊ校╅_展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，試點(diǎn)將實(shí)施至2018年11月4日。

 

　　2017年10月，總局辦公廳公開征求《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》意見，第六條提到“國(guó)家實(shí)行藥品上市許可持有人制度”這意味著2018年底后MAH將全面推開。

 

　　MAH目前試點(diǎn)了那么多省份，但是目前成功的案例大多數(shù)都是同一集團(tuán)內(nèi)部的生產(chǎn)產(chǎn)地變更，或者是同一藥品企業(yè)獲得新藥證書且獲得藥品上市許可持有人且預(yù)計(jì)生產(chǎn)產(chǎn)地還是在該企業(yè)內(nèi)。

 

　　絕少出現(xiàn)藥品上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)不屬于同一集團(tuán)或同一生產(chǎn)企業(yè)，但是MAH制度其中的最大一個(gè)亮點(diǎn)是改變藥品批準(zhǔn)文號(hào)與生產(chǎn)企業(yè)捆綁的模式，允許持有人多點(diǎn)委托生產(chǎn)，現(xiàn)實(shí)與政策目標(biāo)不能一致，這是為何？

 

　　這主要是適用于MAH的藥品非常有限。根據(jù)試點(diǎn)方案，方案實(shí)施后批準(zhǔn)上市即2015年11月5日的新藥、按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥、方案實(shí)施前已批準(zhǔn)上市的通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品、試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的且該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品。

 

　　MAH在2016年開始試點(diǎn)。2016年正值CFDA藥品注冊(cè)改革，2015年11月5日以后獲批的新藥和與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥非常少，而且獲批的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)廠家大多都是大企業(yè)，需要委托生產(chǎn)的可能性非常少。

 

　　再說(shuō)2015年11月5日以后獲批的產(chǎn)品大多數(shù)都是藥品批準(zhǔn)文號(hào)與生產(chǎn)企業(yè)捆綁模式年代的產(chǎn)品，一般而言，研發(fā)者和生產(chǎn)機(jī)構(gòu)都已經(jīng)簽好相關(guān)合作協(xié)議，藥品上市許可持有人變更的可能性很小。

 

　　對(duì)于2015年11月5日以前批準(zhǔn)上市的通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品在2017年12月月底才公布第一批，這批產(chǎn)品有多少通過(guò)MAH擴(kuò)大產(chǎn)能有待時(shí)間證實(shí)。但是2018年來(lái)看，這批產(chǎn)品短期內(nèi)是很難做到持有人多點(diǎn)委托生產(chǎn)的。

 

　　于是對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，只有“試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)，藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品”最有可能享受到MAH政策所帶來(lái)的優(yōu)待。

 

　　從2016年下半年注冊(cè)法規(guī)改革基本定調(diào)，仿制藥的研發(fā)周期最快也要18個(gè)月，由研發(fā)機(jī)構(gòu)主導(dǎo)委托生產(chǎn)MAH模式預(yù)計(jì)理想狀態(tài)下最快也要在2018年年底完成申報(bào)，2019年化學(xué)藥品最新注冊(cè)分類四類快速獲批，預(yù)計(jì)2020年才是研發(fā)機(jī)構(gòu)主導(dǎo)MAH收獲之年。創(chuàng)新藥預(yù)計(jì)還要延遲至少三年。

 

　　2015年11月5日以前批準(zhǔn)上市的通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品則有可能在2018年開始通過(guò)委托生產(chǎn)方式增加產(chǎn)能，但更有可能的是國(guó)控系、復(fù)星系的集團(tuán)內(nèi)的多點(diǎn)生產(chǎn)。

 

　　由此看來(lái)，MAH短期內(nèi)就想開花結(jié)果的難度非常大。

 

 

 

　　藥品上市許可持有人需要對(duì)上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行持續(xù)考察研究，履行藥品的全生命周期管理，并承擔(dān)法律責(zé)任。藥品上市許可的申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)具備與申報(bào)藥品全生命周期管理相關(guān)的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系等（包括藥物警戒管理系統(tǒng)）；申請(qǐng)人準(zhǔn)備自行生產(chǎn)擬上市藥品的，還應(yīng)當(dāng)具備符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的藥品生產(chǎn)條件。

 

　　藥品上市許可持有人應(yīng)系統(tǒng)性評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性等的影響，根據(jù)變更類型提交相應(yīng)申請(qǐng)，并將所有變更匯總在年度報(bào)告中等規(guī)則都要求藥品上市許可持有人擁有全面且系統(tǒng)的藥品質(zhì)量管理體系。

 

　　我國(guó)大多數(shù)企業(yè)都沒(méi)有建立系統(tǒng)性的質(zhì)量管理體系，對(duì)于全生命周期應(yīng)該如何管理許多企業(yè)都還在學(xué)習(xí)階段，MAH模式要求的是企業(yè)能將成熟的質(zhì)量管理體系輸出委外生產(chǎn)企業(yè)，在當(dāng)下對(duì)產(chǎn)品高要求的新環(huán)境下，除非是本身沒(méi)有生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)單位，否則一般生產(chǎn)企業(yè)都不會(huì)隨意委外擴(kuò)充產(chǎn)能。

 

 

　　根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》最新的征求意見稿，提到多個(gè)主體聯(lián)合研制藥品，應(yīng)當(dāng)明確其中一個(gè)主體作為藥品上市許可申請(qǐng)的申請(qǐng)人并說(shuō)明其他合作研發(fā)機(jī)構(gòu)，其他合作研發(fā)機(jī)構(gòu)不得就同一品種使用相同資料重復(fù)申請(qǐng)。這意味著一些資本或銷售代理制企業(yè)想通過(guò)MAH布局產(chǎn)品時(shí)，一定要慎重選擇CRO機(jī)構(gòu)，有些機(jī)構(gòu)一家賣多家的資料要小心入坑。

 

 

　　在藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)審批期間，申請(qǐng)人原則上不得發(fā)生生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)控和生產(chǎn)場(chǎng)地等方面影響產(chǎn)品質(zhì)量、療效、安全性的重大變更。確需變更的，申請(qǐng)人應(yīng)撤回原藥品上市許可申請(qǐng)，在完成變更研究后重新提出藥品上市許可申請(qǐng)。未按要求撤回且堅(jiān)持進(jìn)行變更的，其變更后研究資料和數(shù)據(jù)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)可不予考慮。

 

　　藥品上市許可持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)或藥品名稱等監(jiān)管信息變更，按照重大變更管理，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響。

 

　　對(duì)于僅涉及文字性變化的藥品上市許可持有人或受托生產(chǎn)企業(yè)的名稱、地址變更，按照中度變更管理，需要相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響。

 

　　這意味著藥品上市許可持有人基本很難變更，相較于以往的技術(shù)轉(zhuǎn)讓更換產(chǎn)品的所有權(quán)，MAH并沒(méi)簡(jiǎn)化相應(yīng)的變更程序。

 

　　MAH制度的落地還要看各省藥監(jiān)局對(duì)MAH的理解。為了監(jiān)管便利，個(gè)別省份不允許監(jiān)控難度較大的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移出省。如何通過(guò)政策打破區(qū)域壁壘還要看MAH制度正式稿。

 

 

　　藥品上市許可持有人負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)銷售全鏈條和藥品全生命周期管理，對(duì)藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造、經(jīng)銷配送、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等承擔(dān)全部法律責(zé)任。

 

　　MAH要求持有人應(yīng)建立藥物警戒體系，特別是按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，持續(xù)考察上市后藥品的安全性和有效性，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的藥品及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，直接向食品藥品監(jiān)管部門報(bào)告臨床中的不良反應(yīng)和處置措施。

 

　　持有人可與相關(guān)第三方開展合作，委托其開展試點(diǎn)品種的藥物警戒，但不免除持有人應(yīng)當(dāng)履行的義務(wù)與責(zé)任。

 

　　國(guó)內(nèi)不少企業(yè)都沒(méi)有建設(shè)全面的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，沒(méi)有藥品銷售經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)機(jī)構(gòu)管理經(jīng)銷配送和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)更是吃力。藥物警戒體系將會(huì)是CFDA考核研發(fā)企業(yè)有無(wú)能力管理產(chǎn)品上市后一連串事宜的考核關(guān)鍵點(diǎn)，沒(méi)有相關(guān)體系和架構(gòu)設(shè)想的研發(fā)企業(yè)預(yù)計(jì)要唱《涼涼》了。此外兩票制、醫(yī)藥代表備案制的管理對(duì)于研發(fā)機(jī)構(gòu)MAH的管理也是大挑戰(zhàn)。

 

 

　　MAH對(duì)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，相當(dāng)于一下拔高了管理標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行難度非常大。暫時(shí)只有大而全的集團(tuán)企業(yè)能夠真正hold得住MAH制度。相關(guān)人才也非常欠缺。預(yù)計(jì)短期內(nèi)國(guó)內(nèi)企業(yè)還是先以MAH制度要求提升自己，完善體系，才會(huì)考慮多點(diǎn)委托生產(chǎn)的事宜。